Стр. 1
 

24 страницы

396.00 ₽

Купить официальный бумажный документ с голограммой и синими печатями. подробнее

Официально распространяем нормативную документацию с 1999 года. Пробиваем чеки, платим налоги, принимаем к оплате все законные формы платежей без дополнительных процентов. Наши клиенты защищены Законом. ООО "ЦНТИ Нормоконтроль".

Наши цены ниже, чем в других местах, потому что мы работаем напрямую с поставщиками документов.

Способы доставки

  • Срочная курьерская доставка (1-3 дня)
  • Курьерская доставка (7 дней)
  • Самовывоз из московского офиса
  • Почта РФ

Устанавливает общие критерии оценки популяции жизнеспособных микроорганизмов (бионагрузки) на медицинских изделиях или материалах, сырье или упаковках. Оценка бионагрузки состоит из подсчета и классификации популяции микроорганизмов.

Настоящий стандарт не может быть применен при оценке или анализе вирусной контаминации или микробиологического контроля среды, в которой производятся медицинские изделия

Отменён

Отменен, с 01.01.2015 пользоваться ГОСТ ISO 11737-1-2012

Действие завершено 01.01.2015

Оглавление

1 Область применения

2 Нормативные ссылки

3 Определения

4 Общие положения

   4.1 Документация

   4.2 Персонал

   4.3 Оборудование

   4.4 Питательные среды и материалы

5 Отбор единиц продукции

   5.1 Отбор единицы продукции

   5.2 Часть продукции для испытания (ЧПИ)

6 Выбор методов

7 Валидация методов

8 Использование методов оценки

Приложение А Методы оценки популяции микроорганизмов на продукции

Приложение В Руководство по валидации микробиологических методов оценки

Приложение С Библиография

Показать даты введения Admin

Страница 1

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Стерилизация медицинских изделий МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Часть 1

Оценка популяции микроорганизмов на продукции

Издание официальное

БЗ 12-99/648


ГОССТАНДАРТ РОССИИ Москва

Страница 2

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

1    ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ), Московской медицинской академией им. И.М. Сеченова и Испытательным лабораторным центром Московского городского иентра дезинфекции

ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 3S3 «Стерилизация медицинской продукции» Госстандарта России

2    ПРИНЯТ И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Госстандарта России от 10 августа 2000 г. № 206-ст

3    Настоящий стандарт содержит аутентичный текст международного стандарта ИСО 11737-1-95 «Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1: Оценка популяции микроорганизмов на продукции»

4    ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

© ИПК Издательство стандартов, 2001

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Госстандарта России

II

Страница 3

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

Содержание

1    Область применения....................................................... I

2    Нормативные ссылки...................................................... 1

3    Определения............................................................. I

4    Общие положения......................................................... 2

4.1    Документация......................................................... 2

4.2    Персонал............................................................. 3

4.3    Оборудование......................................................... 3

4.4    Питательные среды и материалы........................................... 3

5    Отбор единиц продукции................................................... 3

5.1    Отбор единицы продукции ............................................... 3

5.2    Часть продукции для испытания (ЧГ1И)..................................... 3

6    Выбор методов........................................................... 3

7    Валидация методов........................................................ 4

X Использование методов оценки............................................... 4

Приложение А Методы оценки популяции микроорганизмов на продукции............... 5

Приложение В Руководство по валидации микробиологических методов оценки........... 14

Приложение С Библиография.................................................. 17

III

Страница 4

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

Введение

Стерильный продукт — продукт, который не содержит живых микроорганизмов. Необходимо, чтобы микробиологическая контаминация медицинской продукции от всех источников была сведена до минимума всеми возможными мерами. Более того, отдельные единицы продукции, производимые при стандартных условиях производства в соответствии с требованиями систем качества для медицинской продукции, могут перед началом стерилизации содержать небольшое количество микроорганизмов. Такие единицы продукции являются нестерильными. Цель процесса стерилизации — инактивапия микробиологических коптаминантов (загрязнений) и. таким образом, превращение нестерильных препаратов в стерильные.

Инактивация чистых культур микроорганизмов физическими и/ил и химическими агентами, используемыми при стерилизации медицинской продукции, часто приближенно описывается экспоненциальным законом. Это означает, что, несмотря на усиленные методы стерилизации, всегда существует определенная вероятность того, что микроорганизм может оказаться выжившим. Вероятность выживания определяется числом, резистентностью микроорганизмов и средой, в которой они находятся в период обработки. Это означает, что стерильность любой из единиц продукции, подвергавшихся процессу стерилизации, не может быть гарантирована, и стерильность всех единиц продукции должна выражаться в понятиях вероятности наличия нестерильных единиц.

Требования к системам качества при проектировании (разработке), производстве, монтаже и обслуживании медицинских изделий даны в стандартах ИСО 9001 и ИСО 9002. Международные стандарты серии ИСО 9000 определяют некоторые производственные процессы как «специальные», если результат не может быть полностью проверен последующим контролем и испытанием продукции. Поэтому процесс стерилизации должен быть вал иди ро ван до практического применения. Каждый процесс следует подвергать текущему контролю, а оборудование — необходимому обслуживанию.

Приняты международные стандарты, определяющие требования к валидации и текущему контролю процессов стерилизации медицинской продукции (см. ИСО 11134, ИСО 11135 и ИСО II137). Однако важно иметь в виду, что проведение должным образом валиднрованного и точно контролируемого процесса стерилизации не является единственным фактором, связанным с обеспечением стерильности продукта и соответствия продукта своему назначению. Для эффективной валидации и текущего контроля процесса стерилизации также важно знать микробиологическую оценку данного процесса, т. е. количество, виды и свойства микроорганизмов.

Термин «бионагрузка* в общепринятом смысле употребляется для описания популяции жизнеспособных микроорганизмов, присутствующих в материале или продукте. Точное значение био-нагрузки определить невозможно. На практике число жизнеспособных микроорганизмов оценивается с помощью определенных методов. Чтобы соотнести это число жизнеспособных микроорганизмов с бионагрузкой в материале или продукте, используется корректирующий коэффициент, который определяется во время валидационных экспериментов.

Величина бионагрузки может быть получена при исследовании уровней контаминации. Оценка бионагрузки яачяется составной частью:

a)    валидации и ревалидации процесса стерилизации, когда увеличение экспозиции при данных условиях стерилизации прямо отражается на оценке бионагрузки;

b)    валидации и ревалидации процесса стерилизации, для которого увеличение экспозиции при данных условиях стерилизации напрямую не связано с оценкой бионагрузки, но требуется общее представление о бионагрузке;

c)    текущего контроля процесса производства стерильной продукции, для которого валидация установлена в соответствии с перечислением а);

d)    текущего контроля процесса производства стерильной продукции, для которого валидация установлена в соответствии с перечислением Ь);

Оценка бионагрузки может также быть частью системы контроля качества производства медицинской продукции:

e)    обшей программы контроля производственной среды;

0 оценки эффективности процесса очистки от микроорганизмов;

g)    процесса контроля нестерильных продуктов, для которых предусмотрена микробиологическая очистка;

h)    контроля сырья, компонентов и упаковки.

Опенка бионагрузки для медицинских изделий состоит из четырех этапов:

-    выделение микроорганизмов из медицинских изделий;

-    передача этих выделенных микроорганизмов для культивирования:

-    подсчет микроорганизмов с последующей характеристикой;

-    учет корректирующего коэффициента (коэффициентов), рассчитанного при определении бионагрузки перед стерилизацией.

Из-за большого разнообразия материалов и конструкций различных видов медицинской продукции невозможно определить единственный метод удаления микроорганизмов для всех случаев. Более того, на выбор методов подсчета оказывает влияние вид ожидаемых коптаминантов.

IV

Страница 5

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОСС И Й С К О Й Ф Е Д Е Р А Ц И И

Стерилизация медицинских изделий МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ М ЕТОДЫ Часть 1

Оценка популяции микроорганизмов на продукции

Sterilization of medical devices. Microbiological methods. Pan I. Estimation of population of microorganisms on products

Дата введения 2001—07—01

1    Область применения

1.1    Настоящий стандарт устанавливает общие критерии оценки популяции жизнеспособных микроорганизмов (бионагрузки) на медицинских изделиях или материалах, сырье или упаковках. Опенка бионагрузки состоит из подсчета и классификации популяции микроорганизмов.

Примечание — Методы оиенки популяции микроорганизмов должны быть валилированы до начала их практического использования. Глубина необходимого анализа при классификации популяции зависит от цели использования полученных данных. В приложениях А и В приведены методы оценки бионагрузки и руководство по валидации микробиологических методов оценки.

1.2    Настоящий стандарт не может быть применен при оценке или анализе вирусной контаминации или микробиологического контроля среды, в которой производятся медицинские изделия.

Примечание —Следует учитывать стандарты по системам качества (ГОСТ Р ИСО 9001 и ГОСТ Р ИСО 9002), которые предусматривают контроль всех стадий производства, включая процесс стерилизаций. В настоящем стандарте не излагается система контроля качества в производстве, но в тексте приведены ссылки на некоторые элементы такой системы.

2    Нормативные ссылки

В настоящем стандарте приведены ссылки на следующие стандарты:

ГОСГ Р ИСО 9001—96 Системы качества. Модель обеспечения качества при проектировании. разработке, производстве, монтаже и обслуживании

ГОСТ Р ИСО 9002-96 Системы качества. Модель обеспечения качества при производстве, монтаже и обслуживании

ГОСГ Р ИСО 11134—2000 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Промышленная стерилизация влажным теплом

ГОСТ Р ИСО N135—2000 Медицинские изделия. Валидация и текущий контроль. Стерилизация оксидом этилена

ГОСТ Р ИСО 11137-20(30 Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация

ГОСТ Р ИСО 11138-2-2000 Стерилизация медицинской продукции. Биологические индикаторы. Часть 2. Биологические индикаторы для стерилизации оксидом этилена

3    Определения

В настоящем стандарте использованы следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 бионагрузка (bioburden): Популяция жизнеспособных микроорганизмов в сырье, материалах, конечном продукте и/или в упаковке.

И мание официальное

1

Страница 6

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

3.2    оценка бионагрузки (bioburden estimate): Величина, которую оценивают по числу микроорганизмов. представляющих бионагрузку, путем подсчета жизнеспособных микроорганизмов или предстерилизационного числа, с учетом корректирующего коэффициента, учитывающего степень извлечения.

3.3    классификация (characterization): Процесс объединения микроорганизмов в широкие категории.

Примем а н и с — Категории могут быть основаны, например, на морфологии колоний или клеток, свойствах окрашиваться красителями или других характеристиках.

3.4    корректирующий коэффициент (correction factor): Численный коэффициент, применяемый к числу жизнеспособных частнп, или предстерилизационному числу, учитывающий неполное извлечение микроорганизмов из продукта при определении оценки бнонагрузки.

3.5    условия культивирования (culture conditions): Установленное сочетание условий, включающее питательную среду, время и температуру инкубации для ускорения роста и размножения микроорганизмов.

3.6    медицинское изделие: Инструмент, аппарат, приспособление, материал, используемые отдельно или с другими изделиями, необходимым программным обеспечением, предназначенные для людей в целях:

-    диагностики, профилактики, наблюдения, лечения или облегчения болезни;

-    диагностики, наблюдения, лечения, облегчения или компенсации при травмах или инвалидности;

-    исследования, замещения или изменения анатомии или физиологического процесса:

-    контроля зачатия,

основное действие которых снаружи или внутри тела человека достигается без изменения фармакологических, иммунологических или метаболических средств, но которое может применяться совместно с ними.

3.7    предстерилизацнонное число (presterili/ation count): Количество жизнеспособных микроорганизмов, обнаруженное перед стерилизацией.

3.8    продукция (продукт) (product): Общее понятие для обозначения сырья, промежуточных продуктов и готовых медицинских изделий.

3.9    эффективность извлечения (recovery efficiency): Мера способности конкретной методики извлекать микроорганизмы из продукта.

3.10    ревалидация (revalidation): Комплекс документированных процедур дтя подтверждения ранее проведенной валидации.

3.11    частьпродукции для испытания — ЧПИ (sample item portion — SIP): Определенная часть единицы медицинской продукции, используемая при испытаниях.

3.12    валидация (validation): Документированная процедура получения, записи и объяснения результатов, необходимая для подтверждения того, что процесс неизменно дает продукцию, соответствующую предварительно определенным требованиям;

Примечание — Валидаиин методики оценки бнонагрузки заключается в серии исследований для определения эффективности и воспроизводимости метода испытаний.

3.13    число живых микроорганизмов (viable count): Количество микроорганизмов, определяемое по росту дискретных колоний при установленных условиях культивирования.

Примечание — Дискретная колония необязательно происходит из одного живого микроорганизма.

4 Общие положения

4.1    Документация

4.1.1    Должны применяться методики документирования и инструкции по технике испытаний, предназначенные для работы и обслуживания соответствующего оборудования. Эти методики и инструкции после их разработки должны быть утверждены и контролироваться по ГОСГ Р ИСО 9001.

4.1.2    Следует обеспечить эффективное внедрение процедур и инструкций, предусмотренных настоящим стандартом.

4.1.3    Расчеты и данные должны быть проверены соответствующим образом.

Примечание — При расчетах с использованием электронной техники программное обеспечение

должно быть валидировано перед использованием, и протоколы этой валидации должны быть сохранены.

4.1.4    Протоколы начальных испытаний, расчеты, полученные данные и заключительные протоколы должны сохраняться, как предусмотрено в ГОСТ Р ИСО 9001. Протоколы должны включать данные о персонале, участвовавшем в отборе проб, подготовительных работах и испытании.

2

Страница 7

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

4.2 Персонал

4.2.1    Ответственность за оценку бионагрузки должна быть возложена на специальный персонал. как предусмотрено ГОСТ Р ИСО 9001.

4.2.2    Методики подготовки персонала должны быть указаны в соответствующей документации. Должны быть оформлены протоколы аттестации, обучения и оценки знаний персонала.

4.3 Оборудование

4.3.1    Должны быть подготовлены все единицы оборудования и приборов, необходимые для испытаний и выполнения измерений.

4.3.2    Оборудование, которое требует планового технического обслуживания, должно обслуживаться в соответствии с документированными инструкциями. Протоколы обслуживания должны быть сохранены.

4.3.3    Должна быть предусмотрена эффективная, документированная и обслуживаемая система для калибровки всех приборов, предназначенных для измерения и контроля. Эта система калибровки должна соответствовать ГОСТ Р ИСО 9001.

4.4 Питательные среды и материалы

Должны быть предусмотрены и документированы методы приготовления и стерилизации материалов, используемых при оценке бионагрузки, включая соответствующие тесты качества.

Примечание — Соответствующие тест ы качества должны включать тесты ростовых свойств серий питательных сред (каждой серии питательной среды).

5    Отбор единиц продукции

5.1    Отбор единицы продукции

Методики отбора и обработки продукции для испытаний должны обеспечивать уверенность в том, что продукт является представительным для проведения текущего контроля.

5.2    Часть продукции для испытания (ЧПИ)

Если часть продукции, используемой при испытаниях (ЧПИ), меньше одной полной единицы продукции, предназначенной для применения, нужно обеспечить представительное число микроорганизмов, характеризующих бионагрузку всего продукта. Если установлено, что микроорганизмы распределены в продукции равномерно, то проба должна быть взята из одного любого места. При отсутствии такой уверенности проба должна быть взята из нескольких точек образцов продукции.

П р и м с ч а и и е — Стандарты, содержащие требования к валидации и текущему контролю процесса стерилизации, должны определять критерии адекватности ЧПИ.

6    Выбор методов

6.1    Если выделение жизнеспособных микроорганизмов является частью методов анализа продукта, то факторы, влияющие на эффективность этого выделения, должны быть рассмотрены и протоколированы. К этим факторам относятся:

a)    способность выделения микробной контаминации;

b)    вероятный вид (виды) загрязняющих микроорганизмов и их расположение на продуете;

c)    воздействие метода выделения на жизнеспособность микробной контаминации;

d)    физическую или химическую природу продукта, подлежащего тестированию.

6.2    Если физическая или химическая природа испытуемой продукции (6.1 d) такова, что при этом могут выделяться вещества, оказывающие вредное влияние на число или виды определяемых микроорганизмов, должна использоваться система нейтрализации, удаления или, если такое невозможно, минимизации такого вредного влияния. Эффективность каждой системы должна быть показана.

Примечание — В приложении В приведены методы, которые могут быть использованы для оценки выделения бактерицидных или бактсриостатических веществ.

6.3    Условия культивирования должны быть выбраны после рассмотрения видов ожидаемых микроорганизмов. Результаты такого анализа и основанные на нем выводы должны был, документированы.

6.4    Выбранные методы должны быть валиднрованы в соответствии с разделом 7.

3

Страница 8

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

7    Валилация методов

7.1    Каждая процедура валидации оценки бионагрузки должна быть документирована.

7.2    Процедуры валидации включают в себя:

a)    оценку адекватности методов выделения микроорганизмов из продукции, если такое выделение является частью этих методов;

b)    оценку адекватности методов определения числа выделяемых микроорганизмов, включая методы подсчета микроорганизмов и условий культивирования, и

c)    определение эффективности метода отбора с учетом рассчитанного корректирующего коэффициента.

Примсч а н и с — В приложении В приведено руководство по валидации методов оценки бионагрузки.

7.3    Любое изменение применяемого метода подлежит анализу, который должен включать:

a)    оценку изменения;

b)    определение эффективности выделения микроорганизмов рассматриваемым методом.

Примечание — Опенка изменения может означать, что предыдущая валидапия и эффективность

выявления до сих пор действительны.

7.4    Валвдация и любые данные последующем ревалидации должны периодически рассматриваться, объем ревалидации должен определяться и документироваться. Процедуры рассмотрения валидации и ревалидации должны документироваться, и протоколы ре валидации должны сохраняться.

Отчет о ревалидации подписывают ге же липа (организации), которые готовили, рассматривали и принимали отчет о первичной валидации.

8    Использование методов оценки

8.1    Предстерилизационные числа должны определяться в соответствии с документированным планом(амн) отбора проб с определенных!и частотой отбора и объемом проб.

8.2    Если контаминанты. которые обычно не встречаются, выделены во время определения предстерилизационных чисел, то они должны быть охарактеризованы. Влияние таких контаминан-тов на процесс производства должно быть рассмотрено и документировано.

8.3    Допустимые пределы для каждого предстерилизационного числа или оценки бионагрузки должны устанавливаться на основе предыдущих данных и документироваться. Если эти пределы превышены, следует принимать корректирующие действия по ГОСТ Р ИСО 9001. Установленные пределы должны официально пересматриваться через определенные интервалы времени и, если необходимо, исправляться.

8.4    Статистические методы, применяемые для определения объема пробы, частота отбора проб и/или допустимые пределы должны соответствовать ГОСТ I* ИСО 9001.

8.5    Если для определения режима процесса стерилизации используют предстерилизационные числа (если только требования стандарта по валидации частного процесса стерилизации не предусматривают иного), то:

a)    корректирующий коэффициент, основанный на эффективности отбора, определяют во время валидации (7.2) и используют при расчете предстерилизационного числа для оценки бионагрузки до того, как будет определен режим стерилизации;

b)    резистентность микроорганизмов, составляющих популяцию присутствующих в продукте микроорганизмов, должна быть принята во внимание при определении режима обработки.

Примечание — При использовании микробиологических данных дли определения стерилизующей дозы радиации (приложение В. ГОСТ Р ИСО 11137 и И СО/ГО 13409 14|) прсдстерилизационное число может быть использовано для выбора контрольных и стерилизующих доз.

8.6    При использовании бионагрузки для определения режима процесса стерилизации:

a)    должно быть рассмотрено влияние ее на надежность стерильности, если принятые пределы превышены, и

b)    характеристика контаминантов, которые обычно не встречаются, должна включать оценку резистентности этих контаминантов к процессу стерилизации. Для надежности стерильности должны быть оценены последствия присутствия в продукции контаминантов высокой резистентности к процессу стерилизации.

Все эти данные должны быть документированы и учтены при определении корректирующих действий. Эти корректирующие действия должны быть проведены в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001.

8.7    Изменения продукции и/или процессов должны быть официально рассмотрены с позиции вероятных изменений бионагрузки (см. также 8.3). Результаты рассмотрения должны быть документированы. При изменении бионагрузки должна быть проведена ее специальная оценка для определения эффекта изменений.

4

Страница 9

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное)

Методы оценки популяции микроорганизмов на продукции

А.1 Введение

Эго приложение содержит руководство по реализации требований настоящего стандарта, служит для лучшего понимания этих требований, вносит ясность в важные вопросы, которым следует уделить внимание, но не является исчерпывающим.

Могут быть использованы другие методы, но эффективность их должна соответствовать требованиям настоящего стандарта.

А.2 Общие положения

Для того чтобы данные, полученные при опенке бионагрузки, были надежными и воспроизводимыми, важно, чтобы эти оценки проводились в контролируемых условиях. Лабораторные установки, используемые для получения опенок как у изготовителя медицинских изделии, так и в другом месте, должны обслуживаться и работать в соответствии с документированной системой качества.

Если бионагрузку оценивают в лаборатории под руководством изготовителя медицинских изделий, то в лаборатории должна быть введена система качества, действующая у изготовителя. Если используют внешнюю лабораторию, го рекомендуется ее официально сертифицировать по соответствующему документу ИСО (например. ИСО/МЭК, Руководство 25).

Любая лаборатория должна организовать службу качества, что должно быть квалифицировано как политика качества. Полномочия и ответственность внутри лаборатории должны бьпъ официально установлены и документированы. Определенное лицо должно быть назначено ответственным за разработку системы качества лаборатории и должно иметь достаточные полномочия для внедрения этой системы.

Работа лаборатории должна быть предметом регулярного внутреннего аудита. Результаты аудита должны документироваться и рассматриваться руководством лаборатории.

Руководство ИСО/МЭК 25 [1| дает основные принципы системы качества в лаборатории. Специфические требования к системам качества для изготовителей медицинских изделий даны в стандартах ИСО 13485 (5| и ИСО 134SK [6].

А.З Оборудование и материалы

А.З. I Оборудование электронной обработки данных

Компьютеры могут использоваться в лабораториях для прямого и непрямою сбора, обработки и/или хранения данных. Оборудование и программное обеспечение, используемое для этих целей, должно находиться под контролем.

Используемая компьютерная система, включая оборудование и программное обеспечение, должна быть идентифицирована, и любые изменения, касающиеся их. должны быть документированы и соответствующим образом утверждены.

Для программного обеспечения необходимо иметь следующую документацию:

-    прикладные программы, используемые в компьютерной системе:

-    операционные программы;

-    используемые массивы данных.

Все программное обеспечение должно контролироваться на предмет пригодности до начала его использования.

Если компьютерное программное обеспечение разработано на месте, должны быть предусмотрены следующие процедуры, гарантирующие:

-    сохранность документации, включая систему программирования;

-    сохранность протоколов контроля пригодности:

-    документирование изменении программ;

-    документирование изменений в оборудовании и официальную проверку перед началом использования.

Этот контроль должен также применяться к любому измененному или изготовленному на заказ пакету

программного обеспечения.

Необходимо предусмотреть процедуры определения и предотвращения несанкционированного изменения программного обеспечения.

Программное обеспечение, которое организует, классифицирует и представляет данные для статистических или других математических процедур, обрабатывает или анализирует электронные сохраняемые данные, должно позволять восстанавливать исходные входные данные. Могут потребоваться специальные процедуры архивирования компьютерных данных, и эти процедуры должны быть документированы.

5

Страница 10

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

А.3.2 Лабораторное оборудование

Должна быть предусмотрена система определения требований технического обслуживания для каждой части лабораторного оборудования.

Оборудование, не требующее калибровки, должно быть четко указано.

Любое оборудование или его части, контактирующие с продуктом во время испытаний, алюент (смывная жидкость), питательные среды и т.д. должны быть стерильными.

А.3.3 Микробиологические питательные среды

При приготовлении всех микробиологических сред и элюентов, используемых для удаления микроорганизмов из продукта, должна быть обеспечена их стерильность.

Должна быть показана способность микробиологической среды поддерживав рост микроорганизмов. Обычно это достигается применением гесга роста для каждой серии питательной среды с использованием малого количества (между 10 и 100 катониеобразуюших единиц) выбранных микроорганизмов. Тесты полдержки ростовых свойств обычно приведены в фармакопеях. указывающих, какие микроорганизмы могут считаться подходящими.

А.4 Выбор методов

А.4Л Общие положения

Последовательное! ь основных этапов методов оценки микробиологической контаминации следующая:

ВЫБОР ПРОБЫ

I

СБОР ОБРАЗЦОВАЯ ИСПЫТАНИЙ ПЕРЕДАЧА ДЛЯ ИСПЫТАНИЙ В ЛАБОРАТОРИЮ

I

ОБРАБОТКА (если необходимо)

J

ПОСЕВ В ПИТАТЕЛЬНУЮ СРЕДУ

1

ИНКУБИРОВАНИЕ

I

ПОДСЧЕТ И ХАРАКТЕРИСТИКА (если планируется)

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ДАННЫХ

Лицо, ответственное за проведение такой процедуры, должно иметь необходимые знания о сырье, материалах, производственной среде, процессе производства и свойствах продукции, чтобы выбрать соответствующие методы оценки для каждого из этих этапов.

Ответственное лицо должно принимать в расчет особенность ситуации, решая вопросы периодичности отбора проб, выбора вида питательной среды и условий культивирования, а также длительность проведения расчета и валидации. Документирование этих факторов и обоснований для принятия решений способствует последовательному рассмотрению методик.

Если оцененная бионагрузка предназначена для непосредственного определения условий стерилизации, то в программу оценки бионагрузки необходимо включить упаковочные материалы.

В идеале бионагрузка должна систематически оцениваться для каждого вида продукции. Однако учитывая разнообразие производимой продукции (часто в малых сериях), это не всегда бывает оправданным. В этих обстоятельствах виды продукции могут быть сгруппированы на основе типовой продукции, эквивалентной производственной среды и используемого сырья. Разумное отнесение продукции к таким группам должно быть документировано и должно обеспечивать репрезентативность данных, обосновывающих группировку продукции.

А.4.2 "Элементы оценки бноиагрузкн

А.4.2.1 Общие положения

Методы отбора и обработки проб должны быть такими, чтобы исключить непредвиденную контаминацию и значительное изменение количества и вида микроорганизмов в пробе. Система отбора проб должна позволять проводить последовательное сравнение периодов времени отбора проб.

6

Страница 11

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

Обычно микроорганизмы переносят из испытуемых образцов или их представитель}!ых частей в питательную среду погружением, отмыванием или разведением в элюсгпе. Эл мент может быть потом пропущен через мембранный фильтр, который сам помешен в питательную среду или прямо положен на плоскую поверхность питательной среды. Крупные неразделимые образцы могут контролироваться методами, применяемыми для контроля поверхностей (А.4.2.4.8—А.4.2.4.10).

Выявление микроорганизмов с поверхности продуктов может быть улучшено в присутствии поверхностно-активных веществ в элюенте и при физическом воздействии на продукт в жидкости. Обычно используемые алюенты приведены в А.4.2.5.

А.4.2.2 Выбор пробы

А.4.2.2.1 Для определения предстернлизапнонного числа проба отбирается двумя способами:

а> отбор продукта случайным образом перед стерилизацией;

Ь) отбор непригодного для продажи продукта, который представляет собой часть продукции или иным образом забракованную продукцию.

Выбор образца может зависеть от множества факторов, но образец должен как можно бтижс соответствовать проду кции, предназначенной для стерилизации. Если принято решение использовать забракованную продукцию, она должна представлять собой продукцию, прошедшую все основные стадии производства, включая возможные процессы очистки и упаковки. Предпочтительно взять продукцию в соответствии с перечислением а).

Для различных целей, таких как валидация процесса очистки или оценка производственного процесса, при выборе образцов для оценки бионагрузки могут использоваться различные стратегии.

А.4.2.2.2 При необходимости для оценки бионагрузки используется весь продукт, хотя это может оказаться неосуществимым из-за того, что продукт не помешается в лабораторную посуду. Тогда следует взять максимально большую часть продукта, которая позволяет оценить потную бионагрузку всего продукта. Тщательный выбор части продукта необходим тогда, когда контролируемый продукт является большим, например, хирургическая одежда или наружный дренажный комплект.

А.4.2.2.3 Во время отбора проб для оценки бионагрузки продукт должен находиться в своей стандартной упаковке.

При отборе части продукта для оценки бионагрузки нужно соблюдать осторожность при манипуляции с продуктом. Это должно быть сделано в чистых условиях (например, внутри ламинарного шкафа), чтобы избежать дополнительной контаминации.

А.4.2.3 Периодичность отбор;! проб

Периодичность оценки бионагрузки должна быть установлена на основе анализа изменяющихся факторов. к которым относятся:

a)    данные предыдущей оценки бионагрузки;

b)    цель, для которой осуществляется оценка бионагрузки:

c)    используемый процесс производства:

d)    размер серии;

с) частота производства продукта;

Г) используемые материалы:

g) колебания в оценках бионагрузки.

Отбор проб может осуществляться через определенные промежутки времени (например, ежемесячно), или в зависимости от конкретного объема продукции (например, оценка других серий). Обшая практика состоит в том. что оценка бионагрузки осуществляется с большей частотой в начале производства нового продукта и затем со снижающейся частотой по мере накопления знаний о бионагрузке.

Частота оценки бионагрузки должна позволять оценивать ее изменения, вызванные, например, сезонными колебаниями, изменениями производства или изменениями материалов.

А.4.2.4 Обработка

А.4.2.4.1 Обшие положения

Степень адгезии микроорганизмов к поверхности зависит от природы поверхности самих микроорганизмов и других присутствующих материалов (например, смазки). Причина контаминации будет также оказывать влияние на степень адгезии. Для удаления микроорганизмов может' использоваться отмывание с принудительным физическим воздействием или ггрямой отбор пробы с поверхности. Дтя лучшего выявления микроорганизмов может использоваться поверхностно-активное вещество, при высокой концентрации оно может ингибировать микроорганизмы (А.4.2.5).

С отдельными материалами некоторые микроорганизмы могут образовывать биопленки. т.е. структуры. в которых микроорганизмы инкапсулированы в матрицы, прочно скрепляющиеся с поверхностью. Микроорганизмы в биопленках могут проявлять увеличенную резистентность к процессу стерилизации. Образование биопленок обычно не происходит при производстве медицинских изделий, хотя в некоторых случаях они могут образовываться, например, при работе с материалами животного происхождения. В таких случаях нужно обратить внимание на возможность образования биопленки и учесть, что методы обработки, ихтоженные в А.4.2.4.2 и А.4.2.4.10. не могут применяться для выделения микроорганизмов, находящихся в

7

Страница 12

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

биопленках. Наличие биоплснки может быть устано&тено при валидации методов выделения. если высокое число микробиологических части и отмечено в повторном выделении (A.5.2.I.I).

Любая технология, применяемая при оценке бионагрузки, должна быть воспроизводимой. Следует избегать условий. которые могут понизить жизнссиособность микрооорганизмов. таких как чрезмерная кавитация, механические воздействия, повышение температуры или осмотический шок.

Некоторые методы легче поддаются контролю, чем другие. Изменения метода и средств контроля этих изменений должны рассматриваться при выборе метода и выборе подходящей комбинации изменений. Например, для данного метода может быть увеличено время или изменен принцип механического воздействия для увеличения эффекта удаления организмов.

Некоторые методы могут дезагрегировать продукт при контроле (например, дезинтеграция, растворение и перемешивание). Присутствие дезагрегированного материала может затруднить подсчет количества микроорганизмов и потребовать дополнительной обработки, например, для отделения дезагрегированного материала от элюента. Полученные при этом данные должны быть представительными.

Образны для тестирования следует передавать в лабораторию как можно скорее. Если задержка передачи образцов в лабораторию неизбежна, то необходимо выбрать условия хранения таким образом, чтобы предотвратить потерю микроорганизмов или изменения их популяции. Должно быть указано максимальное время хранения. Высушивание может быть причиной значительного снижения числа микроорганизмов и должно быть учтено при выборе условий и времени хранения.

А.4.2.4.2 Огмывание

Образец для контроля и известный объем элюента помещают в стерильную емкость для отмывания. В емкости работают двухлопастные мешалки, принуждая элюент проходить через образец и вокруг него. Метод особенно эффективен для мягких, волокнистых и/или абсорбирующих материалов, но неприменим для любых материалов, которые могут привести в негодность емкость, например, устройств, содержащих иглы и большие предметы.

Должно быть указано время обработки.

Этот метод может давать суспензию с низкой концентрацией микроорганизмов, поскольку используется относительно большое количество элюента. Для последовательного подсчета могут потребоваться другие методы, такие как фильтрация (А4.2.6.2) или чашечный метод (А.4.2.6.3).

А.4.2.4.3 Использование ультразвука

Контролируемый образец погружают в элюеит известного объема в соответствующем сосуде. Каждый сосуд и его содержимое обрабатываются в ультразвуковой ванне, или в содержащийся в сосуде элюент погружают ультразвуковой зонд.

Определяют номинальную частоту ультразвука, продолжительность обработки и позиции, в которых образцы находятся в ультразвуковой ванне. Может потребоваться ограничение числа одновременно обрабатываемых образцов, чтобы мощности ультразвука хватило для эффективной обработки.

Метод особенно подходит для твердых водонепроницаемых образцов и продуктов сложной формы. Он может быть деструктивным для некоторых медицинских изделий, в особенности для содержащих электронные компоненты, таких как имплантируемые кардкогенераторы.

Энергия ультразвука и продолжительность обработки не должны быть велики настолько, чтобы вызвать гибель микроорганизмов или перегрев элюента.

А.4.2.4.4 Шсйкинг (перемешивание встряхиванием) со стеклянными бусами и без них

Контролируемый образец погружается в сосуд с элюентом известного обьема и подвергается тряске на механическом шеикере (возвратно-поступательного, кругового или осевого действия) для удаления микроорганизмов. Может использоваться ручной шейкер. но его эффективность зависит от оператора. Дтя увеличения поверхностного трения и коэффициента выделения в шейкер могут добавляться стеклянные бусы определенного размера. Размер стеклянных бус. время и частота действия шейкера не должны вызывать перегрева и/или возможного повреждения микроорганизмов.

Добавление стеклянных бус может увеличить площадь поверхности, к которой могут прилипать микроорганизмы.

Должны быть указаны время и частота действия шейкинга.

А.4.2.4.5 Вихревое смешивание

Контролируемые образцы погружают в закрытый контейнер, содержащий известный обьем элюента. на который воздействует врашаюшаяся лопатка вихревого миксера с образованием вихрей.

Должны быть указаны используемый контейнер, время и скорость перемешивания. Образующиеся вихри будут также зависеть от даатсния. создаваемого руками, которое может быть различным. Метод прост и скор в обращении, но подходит только дтя образцов с правильными поверхностями.

А. 4.2.4.6 Промывание сильным потоком

Элюент проходит через внутренние ПОЛОСТИ контролируемого образца.

Поток может образовыват ься за счет гравитации либо с помощью насоса. Может использоваться другой метод, когда продукт наполняют элюентом. затем сжимают и встряхивают.

X

Страница 13

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

Должны быть указаны время контакта между устройством и алюстом. скорость промывания к объем жидкости.

А.4.2.4.7 Гомогенизация (дезинтеграция)

Тестируемый образен погружают в элюент известного объема, находящийся в соответствующем сосуде. Обрами перемешивают или измельчают в течение заданного времени, которое зависит от размера образца, но время не должно быть настолько большим, чтобы приводить к перегреву элюента и возможному повреждению микроорганизмов. Метод обеспечивает способ разделения образца на столь малые части, что микроорганизмы могут быгь пересчитаны соответствующим методом.

А.4.2.4.8 Метод смыва тампонами

Тампоны состоят из абсорбирующего материала для взятия пробы, намотанного на палочку или рукоятку соответствующей формы. Материал может быть растворимым или нерастворимым.

Стандартный метод заключается в увлажнении тампона буферным раствором или жидкой питательной средой и протирании им поверхности, предназначенной для взятия пробы. Коэффициент регенерации может быть повышен в некоторых случаях первичным увлажнением поверхности и затем протиранием ее сухим тампоном. Тампон помещают в буферный раствор или жидкую питательную среду и встряхивают для того, чтобы удалит ь микроорганизмы из тампона. Тампон растворяется в буферном растворе или жидкой питательной среде. Полученную суспензию анализируют с помощью фильтрации, чашечным методом или другим способом.

Метод смыва применяется для контроля поверхностей неправильной формы или относительно недоступных поверхностей. Он также применим и для контроля больших поверхностей. При использовании этого метода вероятность ошибки велика из-за разнообразия способов манипулирования тампонами. Болес того, все микроорганизмы с поверхности не могут быть собраны тампоном. Некоторые из собранных микроорганизмов могут попасть внутрь структуры тампона и таким образом остаться необнаруженными.

В тампоне не должно быть бактерицидных или бактериостатических агентов.

А.4.2.4.9 Покрытие агаром

Покрытие поверхности продукта расплавленной агаровой питательной средой (при максимальной температуре 45‘С) и инкубирование до получения видимых колоний применяют при малой бионагрузке и соответствующей конфшураиии продукта.

Возможным недостатком метода является естественное образование конгломератов клеток на поверхностях, распределенных в колониях в контактных поверхностях агара, высыхание агара и возможность наличия анаэробов.

А.4.2.4.10 Контактные пластины

С помощью контактных пластин или слайдов затвердевшая питательная среда может прижиматься к поверхности для адгезии живых микроорганизмов к этой среде. Пластины и слайды инкубируются до появления колоний, которые затем подсчитываются.

Преимущество таких систем заключается в простоте. Результаты непосредственно относятся к поверхности контакта с твердой питательной средой.

Этот метод должен применяться только тогда, когда другие методы неприменимы, так как обычно он имеет низкую эффективность. Контактные пластины и слайды обычно применяются только для плоских поверхностей или поверхностей правильной формы.

А.4.2.5 Элюенгы. разбавители и транспортные среды

Во время оценки бионагрузки элюент может использоваться для выделения микроорганизмов из продукта. Транспортные среды могут быть использованы для передачи выделенных микроорганизмов для подсчета. Разбавители мот использоваться для приготовления суспензий, содержащих микроорганизмы в счетных количествах.

Свойст ва смывных жидкостей и разбавителей могут оказывать заметное влияние на общую эффективность используемого метода. Выбирая элюенгы и разбавители, нужно обратить внимание на ИХ состав (например, состаатяюшие компоненты и их концентрации, осмотическое давление и pH). Состав должен быт ь таким, чтобы не было ни пролиферации, ни инактивации микроорганизмов.

Для удаления микроорганизмов с твердых поверхностей с помошью жидкости в нее может добавляться поверхностно-активное вещество.

Основные элюенты и разбавители приведены в таблице A.I.

9

Страница 14

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

Таблица А.1 — Примеры элюентов и разбавителей

Раствор

Копией 1р:нп<я в поле

Применение

Рингсра

0.25&

Общее

Пептон

0.1-1.0*

Общее

Пептонный буфер

0.067 М фосфат 0,43 % хлористый натрий 0,1 % пептон

Общее

Фосфатный буфер

0,02 М фосфат 0.9 % хлорист ый натрий

Общее

Хлористый натрий

0,25-0.9 %

Общее

Кальгон Рингсра

0,25 %

Растворение тампонов с алиги-натом кальция

Тиосульфат Рингсра

0,25 %

Нейтрализация остатков хлора

Вода

Растворение водяных проб, приготовление изотонических растворов растворимых материалов до начала подсчета

Примечание — ^тот перечень не является исчерпывающим. Детергент, такой как иолисорбат (Твин 80), может добавляться к элюеигу и к разбавителю. Как правило, используют концентрацию oi 0,01 до 0,1 %, в зависимости от специфики применения. Соответствующую концентрацию детергента в каждом случае выбирают с таким расчетом, чтобы избежать ценообразования.

А.4.2.6 Перенос в питательную среду А.4.2.6.1 Общие положения

Процедура приготовления суспензии микрооргани змов должна предусматривай» контроль наличия живых микроорганизмов в алюенте. который должен проводиться одним из методов, описанных в А.4.2.6.2—А.4.2.6.7.

Перед переносом в питательную среду может потребоваться дополнительная обработка, чтобы дезагрегировать микроорганизмы и таким образом уменьшить разброс. В некоторых случаях метод, используемый для выделения микроорганизмов из контролируемого образна, может разрушать агрегаты. В некоторые моменты может быть необходимо проведение отдельной обработки.

Если вэлюенте присутствуют бактерицидные или бактсриостатичсскне вещества, их концентрация может быть снижена до значения, не оказывающего никакого влияния на микроорганизмы при растворении, фильтрации или химической инактивации. Присутствие бактерицидных или бакгериостатических веществ может по этой причине оказать влияние на выбор метода подсчета.

В методе подсчета колоний нужно принимать во внимание верхний предел колоний, появляющихся при инкубировании. Он должен быть таким, чтобы каждый живой микроорганизм мог быть выявлен как видимая колония, не испытывающая вредного влияния находящихся рядом микроорганизмов. Присутствие волокон может препятствовать образованию дискретных колоний и, следовательно, затруднять подсчет.

А.4.2.6.2 Мембранная фильтрация

Мембранная фильтрации и последующая инкубация фильтра на подходящей питательной среде для получения видимых колоний является эффективным средством оценки контаминации. Мембранные фильтры с соответствующими размерами нор способны удалять микроорганизмы из элюента, проходящего через них. Фильтр с порами размером 0,45 мкм обычно используется для улучшения условий образования колоний. Для инкубации мембранный фильтр может быть положен либо на поверхность агара, либо на абсорбирующую прокладку, пропитанную питательной средой. Образованные на поверхности мембранного фильтра колонии могут быть подсчитаны и изолированы для их классификации.

Мембранная фильтрация особенно пригодна для суспензий с низкой концентрацией микроорганизмов.

Фильтрацию используют, если жидкий субстрат содержит бактерицидные или бактериостагические вещества. Микроорганизмы удаляются из элюента и мот быть отмыты на мембранном фильтре перед инкубированием. Некоторые тины мембран могут абсорбировать или выделять вещества, которые могут ингибировать рост микроорганизмов, поэтому важно, чтобы использовались только мембранные фильтры, соответствующие целям подсчета микроорганизмов. Мембранный фильтр и алюент должны быт ь совместимы.

Обычно применяется вакуум или иногда сжатый воздух. Нужно проявлять осторожность, чтобы избегать избыточного противодавления, которое может вызвать изменение или повреждение мембранного фильтра.

11 р и м е ч а н и с — Мембранная филмрания алюентов. содержащих остатки волокнистых продуктов, может быть -затруднена, так как мембранный фильтр может быть блокирован.

10

Страница 15

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

А.4.2.6.3 Заливаемые пластины (метод разливок)

Отдельные части суспензии (аликвоты) каждою разведения смешивают с расплавленным агаром при температуре, не превышающей 45 "С, которые затвердевают на пластине, например, на чашке Петри. Залитую чашку инкубируют и подсчитывают колонии.

Заливаемые пластины не отделяют микроорганизмы от алюетгга. При наличии бактерицидных или бактериосгатических веществ нужно руководствоваться рекомендациями А.4.2.6.1.

А.4.2.6.4 Пластины с распределением суспензии

Определенное количество данного разведения распределяют на поверхности твердой питательной среды с помощью шпателя.

Количество суспензии, распределенное на поверхности среды, должно быть поглощено средой так. чтобы образовались отдельные колонии: условие абсорбции определяет объем суспензии, который может использоваться на чашке.

При наличии бактерицидных или бактериосгатических веществ нужно руководствоваться рекомендациями A.4.2.6.J.

А.4.2.6.5 Метод наиболее вероятного числа (НВЧ) для серийных разведений

При достаточном количестве элюенга может быть сделан рял последовательных разведений, которые инокулируются в питательную среду так, что часть инокулированной среды не дает видимою роста при последующей инкубации. Статистическая обработка числа разведений, в которых наблюдается рост, обеспечивает опенку исходного количества микроорганизмов. Таблицы |14|. построенные на основе соответствующих статистических положений, позволяют непосредственно определить наиболее вероятное число микроорган и змов (НВЧ).

Метод НВЧ прост, но диапазон условий культивирования, который может быть использован, ограничен, и статистическая основа метода делает его более приемлемым скорее для ориентировочных, чем для точных опенок.

Если присутствуют бактерицидные или бактериостатические вещества, то нужно руководствоваться рекомендациями А.4.2.6.1.

А.4.2.6.6 Спиральные пластины

Определенное количество суспензии микроорганизмов распределяется на поверхности твердой питательной среды. Распределение происходит с уменьшающейся скоростью ПО спирали от центра чашки к периферии с помощью автоматического устройства.

После последующей инкубации число микроорганизмов в исходной суспензии определяется с помощью специальной счетной сетки и счетной техники, когда основой расчетов является вся чашка или обсчитываемый сектор.

При наличии бактерицидных или бактериосгатических веществ нужно руководствоваться рекомендациями А.4.2.6.1.

Техника спиральных пластин даст воспроизводимые результаты, которые соответствуют результатам, полученным по методу серийных разведений, и технике распределения суспензии. Благодаря конструкции устройства, использованию капиллярной трубки и малым объемам метод спиральных пластин в первую очередь оказывает благоприятное влияние на инокулированную суспензию, которая хорошо гомогенизируется и становится свободной от частиц материала.

А.4.2.6.7 Метод НВЧ для твердых образцов

Метод НВЧ может быть применен к небольшим отдельным образцам. Метод применим при достаточно низкой бионагрузке на образец и в случае, когда часть образцов, непосредственно введенных в питательную среду, не дает роста при инкубации. Результаты могут быть оценены по А.4.2.6.5. Для некоторых продуктов может быть подходящим введение более чем одного образца в каждую порцию среды роста.

При наличии бактерицидных или бактериосгатических веществ нужно руководствоваться рекомендациями А.4.2.6.1.

А.4.2.7 Другие методы индикации микроорганизмов

Для определения бионагрузки, кроме метода подсчета колоний, могут применяться методы измерения метаболической активности (например, измерение сопротивления или эпифлуоресценция). Такие методы называют непрямыми. Эти методы должны быть калиброваны по числу колоний. 'Эти методы требуют относительно большого числа микроорганизмов в элюенте пробы, что ограничивает их применение. Как правило, минимальный предел обнаруживаемых части превосходит 100 колониеобразуюших единиц (КОЕ).

Л.4.3 Выбор питательных сред и условий инкубации

При выборе питательных сред и условий инкубации нужно учитывать следующее:

a)    ни одна комбинация среды и условий инкубации не может обеспечить роста всех микроорганизмов, однако некоторые комбинации могут дать более представительные результаты, чем другие;

b)    валилационные испытания могут потребовать более широкого диапазона питательных сред и условий инкубации, чем в текущем процессе;

c)    прямой посев на селективные среды может не дать роста микроорганизмов, подвергшихся физиологическому стрессу, или поврежденных микроорганизмов:

II

Страница 16

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

d) выбор условий культивирования может быть сделан на основе оиснкн контролируемого продукта, вероятных источников микробной конгаминаиии и вида предполагаемых микроорганизмов.

Примеры питательных сред и условии инкубации приведены в таблице А.2.

Дрожжи и плесени могут быть культивированы путем повторной инкубации чашек с аэробными бактериями и соответствующими питательными средами при более низких температурах, чем те. которые приведены в таблице А.2, дополнительно в течение от грех до семи дней. Этот метод требует более тщательного обращения.

Все методы неселекгивного культивирования анаэробов могут также выявить рост факультативных анаэробов.

Таблица А.2 — Примеры питательных сред и условий инкубации

Тип мнкриорглииэмоп

Тпсрлля питательная среда

Ж какая питательная с реал

Условия инкубации11

Неселсктивные аэробные бактерии

Сосво-казсиновый питательный агар

Тритпоно-соевый питательный агар

Питательный агар Кровяной агар Глюкозо-тригпоновый атар

Сосво-казсиновый питательный бульон

Триптоно-соевый бульон Питательный бульон

От 30 до 35” С. от 2 до 5 сут.

Дрожжи и плесени

Дскстрозовый агар Сабуро Агар солодового экстракта Бенгальская роза Хлороамфсниколовый агар (Соево-казеиновый питательный агар)

Тритпоно-соевый агар

Дексгрозовый бульон Сабуро Бульон солодового экстракта Соево-казеиновый бульон Триптоно-соевый бульон

От 20 до 25 ‘С, от S до 7 сут.

Анаэробные бактерии

Уплотненный агар для клосгрн-дий21

Агар Шиллера

Предварительно восстановленный кровяной агар2* Обедненный анаэробный агар2' Агар Вилкена-Чслгрена2*

Бульон Робертсона из жарсногх) мяса

Жидкий тиотл и калиевый бульон

От 30 до 35 ’С, от 3 до 5 сут.

" Указанные здесь условии инкубации являются обычными для типов микроорганизмов, приведенных в таблице.

2) Культивируется в анаэробных условиях.

Примечание — Этот список не является исчерпывающим.

A.S Валидация методов оценки б но нагрузки

А.5.1 Общие положения

Валидация метилов опенки бионагрузки приводит к оценке микрофлоры, существующей на продукте. Для надежной оценки следует валидировать все используемые методы и определить эффективность регенерации.

A.S.2 Валидаиии методов удаления микроорганизмов

А.5.2.1 Подходы к валидации

Существуют два основных подхода к валидаиии эффективности удаления микроорганизмов из медицинских изделий. Эти подходы следующие:

a)    повторяющаяся обработка пробы продукта;

b)    инокуляция продукта определенным количеством микроорганизмов.

Повторяющаяся обработка пробы имеет преимущество при использовании естественной микробной контаминации, но требует относительно высокой начальной бионагрузки. Второй подход создаст модель системы для испытаний, но ставит проблему применимос ти к естественной ситуации. Он может быть пригоден для продуктов с низким уровнем естественной контаминации.

А.5.2.1.1 Метод повторяющихся регенерации

Принцип метода заключается в том, что оттенка бионагрузки повторяется до тех пор. пока число микроорганизмов, полученных при взятии проб, перестает увеличиваться. Посте каждой повторности элюент полностью смывают с продукта или его части и подсчитывают количество микроорганизмов. Аккумулированные результаты гнклсдовлтсльных смывов сравнивают. Эгот метод не обладает необходимой точностью. Нельзя определить точное соотношение между числом выявленных микроорганизмов и их действительным числом на продукте.

12

Страница 17

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

А.5.2.1.2 Метод инокуляиии продукта

Для определения эффективности выделения может создаваться искусственная бионагрузка продукта инокуляцией известного количества выбранных микроорганизмов. Микроорганизмы могут быть вегетативными клетками или спорами; обычно используют аэробные бактериальные споры. Применение вегетативных микроорганизмов на практике затруднено из-за потери их жизнеспособности при высушивании.

Микроорганизмы, используемые для валилаиионных исследований, выбираюг. исходя из естественной бионагрузки. Выбранные микроорганизмы могут включать представителей:

a)    плесеней;

b)    мезофильных вегетативных микроорганизмов (грам-положительных и/или грам-отрицательных);

c)    спор спорообразуюших фам-положительных бактерий.

Использование анаэробных спорообразуюших бактерий для валилаиионных исследований может представлять большие практические трудности.

Жизнеспособные частицы должны быть установлены но время инокуляции. После высушииания иноку-лята. если это допустимо для конкретною продукта, используется выбранный для него метод выделения микроорганизмов. Отношение полученного титра к тигру исходного инокулята даст эффективность регенерации дли конкретного метода и продукта.

Микробная инокуляция имеет такие ограничения, как инкрустация, адгезия суспензии, группировка клеток в конгломераты и колебания уровня инокуляга. и эти ограничения должны приниматься в расчет при инокуляиии продукта.

Инокуляция продуктов из абсорбирующих материалов хюжет совершаться погружением в суспензию выбранных микроорганизмов. Эта процедура может приводить к равномерному распределению микроорганизмов на продукте.

А.5.2.2 Элюенг

Элюсит не должен способствовать росту или ингибировать рост микроорганизмов, удаляемых с продукта. Чтобы установить такой эффект элюента. небольшое известное количество микроорганизмов должно быть инокулировано в продукт и оставлено в элюенте на время, представляющее худшие условия работы с ним. Тогда метод оценки бионагрузки может быть использован с учетом эффектов ингибирования или способствования росту.

А.5.2.3 Физические методы удаления

Для удаления микроорганизмов из продукта могут быть использованы физические воздействия (А.4.2.4). Должна быть установлена эффективность этого воздействия на опенку бионагрузки с использованием небольшого количества микроорганизмов (около ИМ) КОЕ). Эффективность определяется путем подсчета микроорганизмов. При этом должны приниматься во внимание возможные эффекты воздействия элюента на выживаемость удаляемых из продукта микроорганизмов (А.5.2.2).

А.5.3 Валидация методов подсчета

А.5.3.1 При валидации методов подсчета нужно учитывать:

a)    вид введенных микроорганизмов:

b)    число ожидаемых микроорганизмов-конгаминантов. Для этого может потребоваться концентрирование или разведение элюента;

c)    возможность использования метаболической активности для оиенки числа микроорганизмов.

А.5.3.2 Валидация оценки бионагрузки зависит главным образом от следующих факторов:

a)    способности выбранных питательных сред поддерживать выя&тенные микроорганизмы , составляющие бионагрузку:

b)    соотношения выбранной температуры и времени инокуляиии поддерживающих рост микроорганизмов в выбранной питательной среде.

А.6 Использование методов оценки

А.6.1 Общие положения

При использовании оиенки бионагрузки для определения режима стерилизации важное значение имеет точность лой оценки. При текущем контроле процесса производства нужно пользоваться точным методом оценки бионагрузки. чтобы установить изменения до того, как будет достигнут уровень, при котором стерилизация окажется неэффективной.

Для подгверждения адекватности установленного процесса стерилизации на практике необходимо иметь общее представление о бнонагрузке. причем оценка ее должна быть аккуратной и точной.

Оценка бионагрузки во время начальной валидации дает основу для обнаружения изменений в процессе эксплуатации. Эта опенка может служить для определения непредвиденных изменений или влияния изменений на производственный процесс или производственную среду. Установление контролируемых пределов процесса и анализ тенденций позволяют своевременно определять изменения бионагрузки.

А.6.2 Пределы контроля

Выбор пределов оценки бионагрузки при контроле основывается на ретроспективном анализе. Данные могут анализироваться на соответствие известному математическому распределению (например, нормальному,

13

Страница 18

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

распределению Пуассона, биноминальному). Экспериментальные статистические данные могут быть преобразованы и использованы для построения и звестного математического распределения. Если это успешно сделано, то могут быть вычислены доверительные пределы для оценки. Неправильное преобразование полученных данных к известному математическому распределению может привести к неверному результату.

При невозможности получения известного распределения самый легкий и наиболее распространенный путь установления пределов — это ретроспективный анализ данных и нахождение уровня, ниже которого располагаются 95 % числа выживших колоний микроорганизмов (или 90 %, или 99%). Периодический обзор принятых пределов, соответствующих требованиям, указан в настоящем стандарте.

А.6.3 Анализ тенденций при контроле

Анализ тенденций проводят ДЛЯ подтверждения того, что процесс изменился, даже если оценки находятся в устано&тснных пределах. Анализ выполняется путем изучения данных, отклоняющихся от обычного случайного распределения оценок.

Допускается применять стандартные принципы статистического котроля [20. 15, 17, 18. 21J.

Тенденции изменений в процессе с постепенным увеличением числа подсчитанных микроорганизмов могуг маскироваться случайными отклонениями или известными циклическими флуктуациями (например, сезонными колебаниями» и поэтому могут остаться незамеченными.

Очень часто микробиологические данные находятся на удовлетворительном уровне в течение определенного времени, после чего дают явный, обычно короткий пик. Следует контролировать частоту появления этих пиков.

ПРИЛОЖЕНИЕ В (справочное)

Руководство но валидации микробиологических методов оценки

В.1 Введение

В этом приложении приведены методы, которые могут быть использованы для валидации методов оценки бионагрузки. Могут быть использованы иные подходы.

Для точного применения этих методов необходим соответствующим образом подготовленный и квалифицированный персонал. Необходимо учитывать конфигурацию продукта и ситуации, в которых среди микроорганизмов, составляющих бионагрузку, находятся некоторые контаминангы.

В.2 Валидация методов удаления микроорганизмов из продуктов

Примечание — В этом приложении содержатся два метода валидации процесса удаления микроорганизмов из продукта, которые были введены в А.5.2: в В.2.1 приведен метод повторяющейся обработки (А.5.2.1.1), в В.2.2 — метод инокулированного продукта (А5.2.1.2).

В.2.1 Валидация с использованием повторяющейся обработки

Примечание — При этом методе для валидации используют фактическую бионагрузку. Иногда этот метод именуется «избыточной регенерацией».

В.2.1.! Перед началом валидации процесса удаления микроорганизмов из продукта бионагрузка должна быть определена и документирована.

Примечание — В процессе экспериментов принятый метод нельзя заменять другим. Поэтому необходимо провести предварительные эксперименты для поиска и оптимизации метода, который подлежит валидации.

В.2.1.2 Отбирается определенное количество продуктов или частей продуктов, для которых нужно определить козффиииснт регенерации. Каждый продукт должен быть испытан (В.2.1.1). Этот метод используется для оценки числа микроорганизмов на продукте.

После определения микробной загрязненности продукта этот же метод может быть использован несколько раз для того же продукта, чтобы определит ь эффективность отбора.

Примечание — Точное чисто повторений, которое может быть сделано, зависит от множества факторов, включая природу продукта и микроорганизмов, составляющих бионагрузку, и исходного уровня контаминации. Для определения числа повторений могут быть проведены предварительные эксперименты.

В.2.1.3 Для некоторых продуктов полезно выяснить, остались ли жизнеспособные микроорганизмы на продукте после повторной обработки. Это можно сделать одним из следующих способов:

а) покрытие поверхности продукта расплавленной питательной средой, которая после затвердевания помешается в подходящие условия культивирования (А.4.2.4.9). Образовавшиеся колонии подсчитываются:

14

Страница 19

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

Ь) погружение продукта в жидкую питательную среду с последующим культивированием и исследованием роста. Если после погружения в жидкую питательную среду и культивирования на части продуктов присутствуют живые микроорганизмы, то результаты могут быть использованы для вычисления по методу НВЧ (А.4.2.6.7). Если на всех образцах отмечается рост, метод НВЧ нельзя использовать, и метод валидации должен быть пересмотрен.

В.2.1.4 Число колоний, подсчитанных после первичного применения методов удалении (В.2.1.2), выражают как чаегь общего числа подсчитываемых колоний.

Примечание — Часть общего числа колоний может быть рассчитана ятя каждого продукта и использована для определения эффективности отбора. В В.5.2.1.1 приведен рабочий пример.

В.2.2 Валидация с использованием инокулированного продукта

В.2.2.1 Используемый метод валидации должен быть определен и документирован перед началом валидации процесса удаления микроорганизмов из продукта.

Примечание — Важно не менят ь методы в процессе валидапионных экспериментов. Поэтому может оказаться необходимым провести предварительные эксперименты для поиска и оптимизации метода, который подлежит валидации.

В.2.2.2 Должна быть приготовлена суспензия микроорганизмов, используемая для инокуляции продукта, и в ней должны быть подсчитаны жизнеспособные микроорганизмы.

Примечание — Выбор микроорганизмов, используемых ятя валидации путем инокуляции продукта, рассматривается в А.5.2.1.2. Микроорганизмы, выбранные для инокуляции, должны противостоять воздействию процесса высушивания. Поэтому обычно используются споры аэробных бактерий. Считаются подходящими по своим свойствам споры Bacillus subtilis var. niger; может быть пригодной водная суспензия Bacillus subtilis var. niger. приготовленная в соответствии с ГОСТ Р ИСО 11118-2.

В.2.2.3 Должно быть приготовлено соответствующее разведение этой суспензии и определено количество жизнеспособных микроорганизмов в этом разведении. Инокулят должен иметь ту же концентрацию, что и естественная контаминация продукта. Для образцов с низкой бионагрузкой может быть подходящим обьем суспензии с концентрацией, позиоляюшей расположить на продукте 100 живых микроорганизмов.

Примечание — Может оказаться необходимым проведение предварительных экспериментов (В.2.2.1).

В.2.2.4 Должно быть выбрано некоторое количество стерильных продуктов или их частей. Каждый продукт инокулируется определенным объемом суспензии микроорганизмов (В.2.2.3) и. если это допустимо для конкретного продукта, подвергается сушке в условиях ламинарного потока воздуха.

Примечание — Если образец был просгерилизован оксидом этилена, то он должен быть полностью проветрен, чтобы уменьшить влияние каких бы то ни было остатков оксида этилена. Все возможные эффекты ингибирования, вызываемые выделениями веществ из продуктов, должны быгь исследованы в предварительных экспериментах (В.2.2.1 и В.4).

Суспензия должна быть распределена в продукте таким образом, чтобы часть продукта, из которой наиболее трудно удалить микроорганизмы в естественном процессе, тоже была включена.

В.2.2.5 Установленные методы (В.2.2) используются для определения числа инокулированных микроорганизмов. удаляемых из продукта.

В.2.2.6 Число удатяемых микроорганизмов выражается как часть числа микроорганизмов, инокулированных в продукт. Такие части могут быть рассчитаны для каждого продукта (В.2.2.4) и использованы для вычисления эффективности отбора. В разделе В.5 приведен конкретный пример.

Примечание — Данные, отклоняющиеся от результатов валидации регенерации процесса отбора, использующей прямую инокуляцию, должны рассматриваться с осторожностью, так как этот метод может неточно имитировать истинную бионагрузку.

В.З Опенка условий культивирования

Условия культивирования, т.е. питательная среда и условия инкубирования, выбранные для оценки бионагрузки. не могут обеспечить обнаружения всех потенциальных конгаминантон. Поэтому на практике неизбежно занижение бионагрузки. Тем не менее решение об условиях культивирования должно быгь принято. Эти условия следует определить при валидации метода оценки (7.2).

Рациональное определение условий культивирования базируется на знании процесса производства, производственной среды и материалов и последующем сравнении микроорганизмов, подсчитанных при этих условиях культивирования и альтернативных комбинациях питательной среды и условий инкубирования.

Если при этом подходе подучена низкая бионагрузка, то предложенные условия культивирования должны быть пересмотрены с целью оптимизаций количества подсчитанных микроорганизмов.

В.4 Проверка выделения веществ, противодействующих оценке б но на грузки

Эта проверка имеет целью изучение воздействия на потенциачьно чувствительные микроорганизмы веществ, которые могут выделяться в суспензирующую жидкость. Здесь приведен пример подхода, который может быть использован для оценки методов на соответствие 6.2 настоящего стандарта и А.4.2.6.1.

15

Страница 20

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

В.4.1 Должны быть выбраны стерилизуемые продукты, и каждый продукт должен быть подвергнут испытанию для определения эффекта удаления микроорганизмов с помощью процессов, которые надлежит использовать в текущей работе. Если в процессе удаления используют элюенз, то следует использовать процедуру, описанную в В.4.2. Если продукт непосредственно вводится в питательную среду, то более подходящим является 4.3.

В.4.2 Если в процессе удаления микроотанизмов используется элюент (А.4.2.5), то в него вводится определенное количество потенциально чувствительных микроотанизмов. Число используемых микроорганизмов должно быть приблизительно равным 100. Бакзсриостатические тесты, в основном, описаны в флрмакопсих.

Примечание — В фармакопеях указываются виды используемых микроорганизмов или указывается возможность применения альтернативных микроорганизмов, заких как Pseudomonas fluorescent. Получающаяся в результате суспензия должна выдерживаться в течение периода времени, равного, по крайней мере, максимально допустимому времени, которое применяется для оценки бионагрузки. Затем подсчитывается число жи вых микроорганизмов.

В.4.3 Если продукт непосредственно вводизся в питательную среду (например, оценка по методу НВЧ; А.4.2.6.7), то могут использоваться бактериостатическис тесты, описанные в фармакопейных монографиях.

В этих тестах продукт вводится непосредственно в питательную среду и инкубируется в течение указанного времени. Затем малое количество микроорганизмов (В.4.2) вводят в питательную среду, и инкубация продолжается. Пекле указанного периода времени питательная среда исследуется на рост живых микроорганизмов.

В.4.4 Если число инокулированных и число регенерированных микроорганизмов по В.4.2 отличаются значительно или вообще роста микроорганизмов по В.4.3 не отмечается, то техника оценки бионагрузки должна быт ь пересмотрена. Может оказаться необходимым ввести стадию нейтрализации или фильтрации для удаления ингибирующих веществ (А.4.2.6.1).

В.5 Пример расчетов корректирующих коэффициентов

В.5.1 Введение

Ниже приведены два примера расчета корректирующего коэффициента. Полученные величины необязательно использовать для оценки результатов валидапионных экспериментов.

В.5.2 Валидация техники выделения

В.5.2.1 Повторяющаяся обработка

В.5.2.1.1 Идеализированная группа данных приведена в таблице В. 1. Данные содержат пять повторностей для медицинских изделий.

Таблица В.1 — Число колоний, определенных для медицинского изделия при повторяющейся обработке в пяти повторностях

Опыты

Число КОЛОНИЙ и повторностях

Среднее число колоний

1

2

3

4

5

1

60

50

70

55

45

56

2

10

12

5

2

3

6.4

3

1

0

2

0

0

0.6

4

0

1

0

0

1

0.4

Покрытие агаром

10

5

7

4

2

5.6

Общее число колоний

81

68

84

61

51

69

В.5.2.1.2 По данным таблицы В.1 эффективность выделения может быть рассчитана следующим образом:

Первые выделения

60

50

70

55

45

Общие

81

68

84

61

51

Отбор, %

74

74

83

90

88

Средняя эффективность выделения микроорганизмов равна 81.8 %. Пределы колебаний составляют 74-90 %.

Примечание — В расчезы включена идеализированная ситуация с использованием метода покрывающего агара. Применению этого метода может препятствовать природа некоторых видов медицинских изделий (В.2.1.3 а).

Страница 21

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

15.5.2.1.3 Используя среднюю эффективность выделении, получим корректирующий коэффициент

-1^=1,22.

81.8 '

Примечание — В некоторых случаях может быть принято решение использовать меньший предел колебаний, чтобы получить расчет для наихудших условий. Решение будет зависеть от намеченного использовании данных.

В.5.2.2 Инокуляция продукта

B.S.2.2.1 Выбран метод инокуляции продукта, так как предварительные эксперименты показали, что бионагрузка была очень мала.

B.S.2.2.2 Была приготовлена суспензия Bacillus subtilis var. niger и было определено чисто жизнеспособных микроорганизмов с использованием оптимальных условий культивирования.

В.5.2.2.3 Было приштоатено разведение суспензии, в котором 0,1 мл содержит 100 спор. Выбранная часть медицинских изделий была инокулирована этим разведением суспензии и оставлена для высыхания под ламинарным потоком воздуха.

В.5.2.2.4 Из инокулированных продуктов выбранным процессом выделены споры Bacillus sublilis, причем среднее число выделенных спор равнялось 35 с пределами колебаний от 25 до 40.

В.5.2.2.5 Корректирующий коэффициент для эффективности выделения равен:

-“21 = 29

35    ’

В.5.3 Оценка бионагрузки

Опенка бионагрузки может быть выполнена умножением предстерилизаиионного числа на корректирующий коэффициент, вычисленный по В.5.2 настоящего стандарта.

ПРИЛОЖЕНИИ С (справочное)

Библиография

|1) Руководство ИСО/МЭК 25—90 Общие требования к компетентности поверенных и испытательных лабораторий

|2| ИСО 9000-3—97 Стандарты в области административного управления качеством и обеспечения качества. Часть 3. Руководящие указания по применению стандарта ИСО 9001—94 при разработке, поставке и обслуживании программного обеспечения

|31 ИСО 9004-1—94 Административное управление качеством и Элементы системы качества. Часть I. Руководящие указания

|4| ИСО/ТО 13409—96 Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Обоснование использования дозы в 25 кГр как стерилизующей для небольших или нечасто изгога&тиваемых партий продукции

(5) ИСО 13485—% Системы качества. Медицинские изделия. Частные требования к применению стандарта ИСО 9001-94

|6| ИСО 13488—% Системы качества. Медицинские изделия. Частные требования к применению стандарта ИСО 9002-94

|7) Ассоциация британской медицинской промышленности и труппы по гамма- и электронному облучению Соединенного Королевства. Руководство по оценке микробной контаминации: мониторинг окружающей среды и биозагрязнений. 1992. — Association of British Health-Care Industries and UK Panel on Gamma and Electron Irradiation. Guidelines lor the estimation of microbial contamination: environmental and bioburdcn monitoring. 1992.

IS] Боналски Дж. P. Моделируюшая система для тестирования сырья на содержание микроорганизмов. Фарм. Технсхз., 4(2), 1980, стр. 49—51. — BonaLsky J.R. A model system for testing raw materials for microbial content. Pharm. Techno!., 4(2). 1980. pp. 49—51

|9| Дс Ман Дж. К. Откорректированные таблицы MPN. Европейский журнал прикладной микробиологии, 17, 1983. стр. 301—305,— DeMan J.C. MPN tables corrected. Eur. J. Appl. Microbiol. 17. 1983, pp. 301—305

110) Голдсмит ПЛ. и Уитфилд X. Средняи длина прогона в схемах кумулятивного контроля качества.

17

Страница 22

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

Технометрикс, 3, 1961, стр. 11—20. — Goldsmith P.L. and Whitfield Н. Average run length in cumulative chart quality control schemes. Technometrics. 3, 1961, pp. 11—20

Ш1 Холлз H.A. Halls N.A. el al. Случай нетипично высоких предегерилизаиионных чисел (всплесков) на пшодермических продуктах. Радиационная физическая химия, 22, (3—5) 1983. сгр. 663—666. — The occurrence of alypically high presterilization microbial counts («spikes*) on hypodermic products. Radial. Phvs. Chem., 22, (3-5) 1983, pp. 663-666

(I2J Джонсон P.A. и Брэдшоу М. Эффект последовательной корреляции при выполнении тестов CUSUM. Технометрикс, 16. 1974. сгр. ЮЗ—112. — Johnson R.A. and Bradshaw М. The effects of serial correlation on the performance of CUSliM tests. Technometrics, 16. 1974. pp. 103—112

| I3J Лукас Дж. М. Разработка и использование схем контроля В-маек. Журнал технологии качества. 8( I). 1976. — Lucas J.M. The design and use of V-mask control schemes. J. Qual. Technol.. 8(1), 1976

|14| Лундхолм М. Сравнение методов количественного определения бактерий в воздухе и оценка обшей микробной контаминаиии. Прикладная микробиология окружающей среды, июль 1982, стр. 179—183,— Lundholm М. Comparison of methods of quantitative determinations of airborne bacteria and evaluation of total viable counts. Appl. Environ. Microbiol., July 1982, pp. 179—183

115)    Мал О. SPC it непрерывное улучшение. Публикации 1FS. 1989. — Mai О. SPC and Continuous Improvement. 1FS Publications. 1989

116)    Пэйдж E.C. Общие кумулятивные диаграммы. Технометрикс, 3, 1961. СТр. 1—9. — Page E.S. Cumulative sum charts. Technometrics. 3, 1961. pp. 1—9

117)    Целевая группа PDA по валидации восстаноатсния живых организмов. Техн. отчет: Валидация восстановления живых организмов. Журнал парентеральной науки и технологии, 44(6). 1990. стр. 324—331. — PDA Bioburden recovery validation Task Force. Technical Report: Bioburden Recovery Validation. J. Parenter. Sci. technol.. 44(6), 1990. pp. 324—331

|IS) Пулео Дж. P.. Фаверо M.C. и Петерсон Дж. Использование ультразвуковой энергии при оценке микробного загрязнения поверхностей Прикладная микробиология. 15(6), 1957, сгр. 1345—1351. — Puleo J.R., Favcro M.S. and Peterson J J. lise of ultrasonic energy in assessing microbial contamination on surfaces. Appl. Microbiol.. 15(6), 1967, pp. 1345-1351

119) Шири Дж. Т. Тесты на стерильность. Фармацевтическая инженерия, ноябрь — декабрь 1987. стр. 35—37. — Shirtz J.T. Sterility testing. Pharm. Eng.. November — December. 1987, pp. 35—37

|20| Сокольски У.Т. и Чидсстей К.Г. Усовершенствованный метод подсчета микроорганизмов для мазей, содержащих бензин. Журнал фармацевтических наук, 53. 1964. сгр. 103—107. — Sokolsky W.T. and Chidcstey C.G. Improved viable counting method for petroleum-based ointments. J. Pharm. Sci., 53, 1964. pp. 103—107

18

Страница 23

ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000

УДК 637.132.4:715.478:658.513:006.354    ОКС    11.080    Р26    ОКИ    94 5120

Ключевые слова: медицинские изделия, медицинское оборудование, компоненты, сырье, упаковка, стерилизация, испытания, опенка, микроорганизмы

19

Страница 24

Реалы op Р. С. Федирола Технический реал к юр О.Н. В.засола Корректор В.К. Нестероеа Компьютсриаи перетки Л.Н. Зояотарслои

Изд. лип. >£• 02354 от 14 07.201X1. Саано н набор 16.11.2000. Подписано и печать 25.01.2001. Усл.иеч.л. 2.79. Уч.-пил. 2.40.

Тира* 268 экз. С 152. Злк. 8S.

ИГ1К И тд ателье т ио станалртов. 107076. Москва. Колоде тнмй пер.. 14.

Набрано п Издательстве на ПЭВМ Филнад И ПК Издательство стандартов — тип. ''Московский печатник". 103062. Москва. Лялин пер., 6.

Плр St 0S0I02