ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ

СТАНДАРТ

РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании», а правила применения национальных стандартов Российской Федерации — ГОСТ Р 1.0-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения»

Сведения о стандарте

1    ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) на основе собственного аутентичного перевода Правил, указанных в пункте 4

2    ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств»

3    УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 мая 2009 г. № 159-ст

4    Настоящий стандарт идентичен Правилам производства лекарственных средств для человека и животных Европейского Союза (ЕС Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use) по состоянию на 31.01.2009 г., за исключением приложения 20.

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, указанные в разделе «Сведения о соответствии ссылочных международных стандартов национальным стандартам»

5    ВЗАМЕН ГОСТ Р 52249-2004

6    ПЕРЕИЗДАНИЕ. Август 2010 г.

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомления и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

© Стандартинформ, 2009 ©СТАНДАРТИНФОРМ, 2010

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

-утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в т. ч. внесение изменений в них;

-    контроль производственной среды;

-    контроль соблюдения правил производственной гигиены;

-    аттестацию (испытания) процессов;

-обучение персонала;

-утверждение и контроль поставщиков исходных материалов;

-утверждение и контроль производителей, работающих по контракту;

-    определение условий хранения материалов, продукции и контроль их соблюдения;

-    хранение документов;

-    постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;

-    проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

Обучение

2.8    Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в т. ч. технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняющий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может влиять на качество продукции.

2.9    Помимо базового обучения требованиям настоящего стандарта (по теории и практике GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение, соответствующее их должностным обязанностям. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. На предприятии должна храниться документация о проведении обучения.

2.10    Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

2.11    Посетители и/или необученные сотрудники не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.

2.12    При обучении следует подробно разъяснять и обсуждать принципы обеспечения качества продукции для их полного усвоения и дальнейшего применения.

Гигиена персонала

2.13    На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции поличной гигиене персонала с учетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливать требования к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены и правилам ношения одежды. Данные инструкции должны соблюдать все сотрудники, связанные с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения.

2.14    Все лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр.

2.15    Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.

2.16    Одежда сотрудника, входящего в производственные помещения, должна соответствовать назначению этого помещения.

2.17    В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающая установленные правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.

2.18    Непосредственный контакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается.

2.19    Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

6

ГОСТ P 52249 —2009

2.20 Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, приведены в приложениях к настоящему стандарту.

3 Помещения и оборудование

Общие положения

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировочные решения помещений и конструкция оборудования должны минимизировать рискошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.

Помещения

Общие положения

3.1    Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.

3.2    При эксплуатации помещений следует соблюдать меры предосторожности. При этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с письменными инструкциями.

3.3    Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.

3.4    При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникания в них насекомых или животных.

3.5    В помещения не должны допускаться лица, не имеющие права доступа в них.

Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

Производственная зона

3.6    Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические лекарственные средства (например, из живых микроорганизмов), следует предусмотреть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.). В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации (испытаний). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения (пестицидов и гербицидов).

3.7    Планировочные решения помещений, по возможности, должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.

3.8    Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепу-тывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.

3.9    Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки, а также, при необходимости, дезинфекции.

3.10    Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т. п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.

7

3.11    Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь необходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать применения открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.

3.12    В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости, влажности воздуха и его фильтрации.

3.13    Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.

3.14    Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.

3.15    При проектировании (в т. ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры, предотвращающие перепутывание или перекрестное загрязнение материалов и продукции.

3.16    Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах проведения визуального контроля.

3.17    Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

Зоны складирования

3.18    Зоны складирования должны иметь достаточную вместимость для обеспечения надлежащего хранения различных категорий материалов и продукции (исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине; разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).

3.19    При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, в них должен быть обеспечен требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температура, влажность воздуха и т. п.) и их контроль.

3.20    В зонах приемки и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятного влияния окружающей среды. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.

3.21    Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

3.22    Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне должны быть приняты меры, предотвращающие прямое или перекрестное загрязнение.

3.23    Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.

3.24    Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.

3.25    Должно быть обеспечено надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

Зоны контроля качества

3.26    Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.

3.27    Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и документации.

3.28    Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности воздуха или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения.

3.29    Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.

ГОСТ P 52249 —2009

Вспомогательные зоны

3.30    Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.

3.31    Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ; их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.

3.32    Ремонтные участки должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.

3.33    Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами вентиляции и отдельным входом.

Оборудование

3.34    Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствовать его назначению.

3.35    Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.

3.36    Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии.

3.37    Инвентарь и материалы для мытья и очистки не должны быть источниками загрязнения.

3.38    Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.

3.39    Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять собой какую-либо опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции.

3.40    Погрешность весов и другого измерительного оборудования должна соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

3.41    Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных приборов и весов должна соответствовать требованиям инструкций и методик на эти приборы. Результаты калибровки (поверки) должны быть задокументированы.

3.42    Стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.

3.43    Трубопроводы для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и других видов воды) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны пределы микробного загрязнения и принимаемые меры в случае их превышения.

3.44    Неисправное оборудование следует удалять из зоны производства и контроля качества или обозначать соответствующим образом.

4 Документация

Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы на серию продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок. Правильное и точное оформление документации имеет первостепенное значение.

Общие положения

4.1 Виды документов

спецификация (specification): Документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств.

промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке

(manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции.

9

инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).

протокол на серию (record): Документ, отражающий процесс производства каждой серии продукции, в т. ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.

4.2    Должен быть установлен порядок разработки, оформления, выдачи, изъятия документов и внесения в них изменений. Документы должны соответствовать требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

4.3    Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.

4.4    Документ не должен допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок.

4.5    Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать. При пересмотре документа необходимо исключить использование устаревшей версии.

4.6    Не рекомендуется оформлять документы в рукописном виде. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места.

4.7    При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и подпись лица, внесшего это изменение. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны создавать затруднений для восприятия исходного текста.

4.8    Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

4.9    Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографирования или других средств, обеспечивающих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.

Обязательная документация

Спецификации

4.10    Спецификации составляют и утверждают на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляют спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.11    Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные:

a)    описание материалов, в т. ч.:

-    наименование и внутризаводской код;

-    ссылку на фармакопейную статью или другую нормативную документацию (при ее наличии);

-    наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов;

-    образец печатных материалов;

b)    методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;

c)    количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;

d)    условия хранения и меры предосторожности;

e)    максимальный срок хранения до повторного контроля.

10

ГОСТ P 52249—2009

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4.12    Спецификации на промежуточную и нерасфасованную готовую продукцию должны быть в наличии при ее приобретении или отгрузке и при использовании данных о промежуточной продукции при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточной или нерас-фасованной готовой продукции.

Спецификации на готовую продукцию

4.13    Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:

a)    наименование продукции и код (при необходимости);

b)    состав лекарственного средства или ссылку на соответствующий документ;

c)    описание лекарственной формы и данные об упаковке;

d)    методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);

e)    количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;

f)    условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с лекарственным средством (при необходимости);

д)    срок годности.

Промышленный регламент и технологические инструкции

Для каждого вида продукции должны быть разработаны и утверждены промышленный регламент и технологические инструкции с указанием размера серии (могут быть объединены в одном документе).

4.14    Данные о продукте включают в себя:

a)    наименование и код в соответствии со спецификацией;

b)    описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;

c)    перечень всех исходных материалов с точным наименованием, указанием их количества в соответствии с принятой номенклатурой, кодов, а также всех веществ, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;

d)    ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежуточных продуктов (при необходимости).

4.15    Технологические инструкции включают в себя:

a)    данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;

b)    инструкции по подготовке основного (критического) оборудования (например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;

c)    подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т.д.);

d)    описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;

е)    условия хранения нерасфасованной продукции (в т. ч. требования купаковке, маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);

f) специальные меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

4.16    Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, включающие в себя:

a)    наименование продукции;

b)    описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);

c)    количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, единицах массы или объема);

d)    перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, в т. ч. количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;

e)    образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;

f)    специальные меры предосторожности, в т. ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;

11

g)    описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

h)    подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в т. ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

Дополнительно могут быть разработаны другие документы, конкретизирующие положения промышленного регламента.

Протоколы на серию продукции

4.17    На каждую серию продукции должен быть составлен протокол (протокол на серию продукции). Протокол должен храниться в установленном порядке и быть составлен в соответствии с требованиями промышленных регламентов и технологических инструкций. Методика составления протокола должна исключать ошибки при его заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.

Перед началом любого технологического процесса необходимо выполнить проверку и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

Протокол на серию продукции должен включать в себя следующие данные:

a)    наименование продукта;

b)    дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;

c)    фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;

d)    фамилию(и) и инициалы оператора(ов), ответственного(ых) за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивания);

e)    номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в т. ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;

f)    основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;

д)    протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;

h)    выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;

i)    подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом.

Протоколы на серию продукции должны быть оформлены документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции должен быть подписан лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.

Протоколы на упаковку серии продукции

4.18    Для каждой серии или части серии продукции должен быть составлен протокол на упаковку, который следует хранить в установленном порядке. Протокол должен соответствовать требованиям действующих инструкций по упаковке продукции. Метод составления протоколов должен исключать ошибки при его заполнении. В протоколах должны быть указаны номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.

Перед началом любой упаковочной операции необходимо провести проверку и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

Протокол на упаковку серии продукции должен включать в себя следующие данные:

a)    наименование продукта;

b)    дату(ы) и время операций по упаковке;

c)    фамилии и инициалы лица, ответственного за упаковку;

d)    фамилии и инициалы упаковщиков, ответственных за различные стадии упаковки;

е)    протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т. ч. результаты внутрипроизводственного контроля;

f) подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т. ч. ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;

д) образцы печатных материалов, в т. ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;

ГОСТ P 52249—2009

h)    подробное описание любых отклонений от промышленного регламента, инструкций по упаковке и подписанное разрешение на отклонение;

i)    количество и наименования выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество полученной готовой продукции для составления общего баланса.

Эти данные следует оформлять документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции должен быть подписан лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.

Инструкции и протоколы

Приемка

4.19    Приемку каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов проводят в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки должен быть оформлен протокол.

4.20    Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:

a)    наименование материала по накладной и обозначение на упаковке;

b)    внутризаводское наименование или код материала (если они отличаются от указанных в перечислении а));

c)    дату приемки;

d)    наименования поставщика и производителя (по возможности);

e)    номер серии производителя;

f)    общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;

д) номер, присвоенный после приемки;

h) замечания (например, о состоянии упаковки).

4.21    Следует разработать и утвердить инструкции по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.

Отбор проб

4.22    В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции (6.13).

Проведение испытаний

4.23    Следует разработать и утвердить методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола (6.17).

Прочее

4.24    Следует разработать и утвердить инструкции, регламентирующие выдачу уполномоченным лицом разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой продукции (2.4).

4.25    Документацию на реализацию каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва в случае необходимости (раздел 8).

4.26    Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы:

-    аттестацию (испытания);

-    монтаж и калибровку (поверку) оборудования;

-    техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию;

-обучение персонала, обеспечение его одеждой, соблюдение правил личной гигиены и пр.;

-    контроль окружающей среды;

-    борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;

-рекламации;

-отзыв продукции;

-    возврат продукции.

Выполнение каждой из указанных работ должно быть оформлено в виде протокола.

4.27    Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.

13

4.28    Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (испытаниям), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т. ч. с указанием дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.

4.29    Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, на которых проводились технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.

5 Производство

Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

Общие положения

5.1    Производственный процесс и его контроль должны осуществляться квалифицированным персоналом.

5.2    Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.

5.3    Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.

5.4    Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением об этом в отдел контроля качества.

5.5    Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.

5.6    Приемку промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов.

5.7    Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.

5.8    Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода (выпуска) продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.

5.9    Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.

5.10    Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.

5.11    При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.

5.12    В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировки (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.

5.13    Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений, рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Принято», «Отклонено», «Чистое» и т. п.).

5.14    Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, предназначенного для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15    Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.

5.16    В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

ГОСТ P 52249 —2009

5.17    Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.

Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве

5.18    Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.

К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъекционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.

5.19    Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть необходимые технические и организационные меры, например:

a)    производство в выделенных зонах (обязательное для таких продуктов как пенициллин, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические лекарственные средства) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

b)    организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

c)    сведение к минимуму риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

d)    хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;

e)    использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;

f)    использование «закрытых систем» производства;

д) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

5.20    Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.

Аттестация (испытания)

5.21    Аттестация (испытания) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны быть оформлены документально.

5.22    При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.23    При существенных изменениях технологии, в т. ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (испытания) соответствующих процессов.

5.24    Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (испытания) технологических процессов и методик.

Исходные материалы

5.25    Обеспечение исходными материалами является ответственной операцией, требующей полных сведений о поставщиках.

5.26    Исходные материалы следует закупать только у утвержденных поставщиков (указанных в спецификации) и, по возможности, непосредственно у производителей этих материалов. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, утвержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т. ч. работа с ними, маркировка, упаковка, порядок предъявления рекламаций и отклонения, должны быть согласованы между производителем и поставщиком.

5.27    В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).

15

ГОСТ P 52249 —2009

Содержание

Область применения......................................... 1

Часть I Основные требования.................................... 1

1    Организация работы по обеспечению качества.......................... 1

2    Персонал ............................................ 4

3    Помещения и оборудование................................... 7

4    Документация.......................................... 9

5    Производство.......................................... 14

6    Контроль качества....................................... 18

7    Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов............ 21

8    Рекламации и отзыв продукции................................. 23

9    Самоинспекции......................................... 24

Часть II Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС), используемым

в качестве исходных материалов................................. 24

1    Введение............................................ 24

2    Обеспечение качества..................................... 24

3    Персонал............................................ 24

4    Здания, помещения и инженерные системы.......................... 24

5    Технологическое оборудование................................. 25

6    Документация и протоколы.................................... 25

7    Работа с материалами..................................... 25

8    Технологический процесс и внутрипроизводственный контроль................. 25

9    Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов.................... 25

10    Хранение и реализация.................................... 25

11    Лабораторный контроль.................................... 25

12    Аттестация (испытания).................................... 26

13    Контроль изменений...................................... 26

14    Отклонение и переработка материалов............................. 26

15    Рекламации и отзывы..................................... 26

16    Работа по контракту (в т. ч. проведение анализов)....................... 26

17    Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка.................... 26

18    АФС, производимые путем культивирования клеток (ферментации)............... 26

19    АФС, предназначенные для проведения клинических исследований.............. 26

20    Термины и определения.................................... 27

Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств.................. 60

Приложение 2 Производство биологических лекарственных средств................ 71

Приложение 3 Производство радиофармацевтических препаратов................. 75

Приложение 4 Производство лекарственных средств для животных (кроме иммунных лекарственных средств).................................... 79

Приложение 5 Производство иммунных лекарственных средств для животных........... 80

Приложение 6 Производство медицинских газов.......................... 86

Приложение 7 Производство лекарственных средств из растительного сырья............ 91

Приложение 8 Отбор проб исходных и упаковочных материалов................... 95

Приложение 9 Производство жидкостей, кремов и мазей...................... 96

Приложение 10 Производство аэрозолей для ингаляций....................... 97

Приложение 11 Системы с компьютерным управлением и контролем................. 98

Приложением Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств .    99

Приложение 13 Производство лекарственных средств для клинических исследований........103

Приложение 14 Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека.........113

Приложение 15 Аттестация процессов и оборудования........................116

Приложением Подтверждение уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее

выпуска.......................................120

Приложение 17 Выпуск по параметрам................................124

5.28    При поставке исходных материалов из нескольких серий каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.

5.29    Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствующим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:

-    обозначение исходного продукта и внутризаводской код;

-    номер серии, присвоенный при приемке;

-    статус материала (например, «Карантин», «Испытания», «Разрешено», «Отклонено» и т.п.);

-    срок годности или дату, после которой необходимо проведение повторного контроля.

Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю эту информацию в маркировке необязательно.

5.30    Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламентируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (6.13).

5.31    При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные материалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.

5.32    Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования к точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.

5.33    Следует проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.

5.34    Материалы, полученные для каждой серии, следует хранить в одном месте, которое должно быть четко обозначено.

Промежуточная и нерасфасованная продукция

5.35    Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.

5.36    Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.

5.37    Критические процессы должны быть аттестованы (5.21 — 5.24).

5.38    Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно быть оформлено документально.

5.39    Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения выхода (количества) продукции от ожидаемого.

Упаковочные материалы

5.40    Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.

5.41    Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.

5.42    Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.

5.43    Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.

Операции по упаковке

5.44    При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, пере-путывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.

5.45    Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна проводиться по специальным инструкциям. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.

Приложение 18*

Приложение 19 Контрольные и архивные образцы..........................126

Приложение 20*

Общие термины и определения....................................129

Сведения о соответствии национальных стандартов Российской Федерации ссылочным международным (региональным) стандартам...................................132

См. раздел «Введение»

ГОСТ P 52249 —2009

Введение

Настоящий стандарт является идентичным переводом правил GMP Европейского Союза (GMP ЕС) «Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use» по состоянию на 31 января 2009 г.

Впервые правила GMP ЕС были приняты в России в 2004 г. в качестве ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который соответствовал правилам GMP ЕС 2003 г. За истекшее время в правила GMP ЕС внесены следующие существенные изменения и дополнения:

-    добавлены новые требования в основной текст;

-    внесены изменения в:

-приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств;

-    приложение 3 Производство радиофармацевтических препаратов;

-    приложение 7 Производство лекарственных средств из растительного сырья;

-    приложение 13 Производство лекарственных средств для исследований;

-    введены два новых приложения:

-    приложение 19 Контрольные и архивные образцы;

-    приложение 20 Анализ рисков для качества;

-    внесен ряд других изменений.

Также была изменена структура данного стандарта. В ГОСТ Р 52249-2004 приложение 18 содержало «Руководство по производству активных фармацевтических субстанций (АФС)», что соответствовало Правилам GMP ЕС на 2003 г. В новой редакции правил GMP ЕС требования к производству АФС перенесены из приложения в основную часть, которая содержит теперь две части:

-    часть I Основные требования и

-часть II Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС), используемым в качестве исходных материалов.

Приложение 18 отсутствует, хотя сохранен его номер. Такой порядок структуры стандарта сохранен и в ГОСТ Р 52249-2009.

В последнюю редакцию правил GMP ЕС введено приложение 20 об анализе рисков, являющееся текстом руководства ICH Q9 «Анализ рисков для качества» (Quality Risk Management). Этот текст изложен неконкретно и непригоден к практическому применению. В связи с этим приложение 20 в текст нового стандарта не включено, о чем указано в сносках в тексте стандарта, выделенных курсивом.

По тексту стандарта опущены ссылки на Директивы ЕС, содержащиеся в оригинале правил GMP ЕС.

V

ГОСТР 52249-2009

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Good manufacturing practice for medicinal products (GMP)

Дата введения — 2010—01—01

Область применения

Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.

Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству активных фармацевтических субстанций (часть II) и отдельных видов лекарственных средств (приложения 1—19).

Стандарт не устанавливает требований к обеспечению промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств.

Часть I

ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

1 Организация работы по обеспечению качества

Общие положения

Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.

Для достижения этой цели на предприятии-производителе на основе настоящего стандарта (правил GMP) должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию работы по GMP, контроль качества и систему анализа рисков.

Должны быть документально оформлены в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организован контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и уполномоченных лиц.

Основные принципы обеспечения качества, правил GMP, контроля качества и системы анализа рисков взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств.

Издание официальное

Обеспечение качества (управление качеством)

1.1    Обеспечение качества (управление качеством) является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение установленных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов.

Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:

I    Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта (правил GMP).

II    На все производственные и контрольные операции разработана документация, соответствующая требованиям настоящего стандарта.

III    Ответственность и обязанности всех работников четко определены.

IV    Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих установленным требованиям.

V    Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (испытания) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.

VI    Производство и контроль готовой продукции выполняются по утвержденным инструкциям (методикам).

VII    Реализация лекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск не допускается. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации лекарственного средства.

VIII    Существующая система мер обеспечивает качество лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.

IX    Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.

Требования к производству и контролю качества лекарственных средств (GMP)

1.2    Настоящий стандарт направлен на обеспечение качества, т.е. обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным при государственной регистрации, нормативной документации, стандартам качества, и продукция соответствует своему назначению.

Основные требования GMP:

I    Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и должны периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.

II    Следует проводить аттестацию (испытания) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.

III    Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в т. ч. включая наличие:

-    обученного и аттестованного персонала;

-    необходимых помещений и площадей;

-    соответствующего оборудования и системы обслуживания;

-    материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих установленным требованиям;

-утвержденных инструкций и методик;

-    требуемых условий хранения и транспортирования.

IV    Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.

V    Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.

VIВ процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.

2

ГОСТ P 52249—2009

VII    Протоколы на серию продукции, в т. ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии и храниться в полном объеме в доступной форме.

VIII    Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.

IX    Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.

X    Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контроль качества

1.3    Контроль качества является частью настоящего стандарта (правил GMP) и включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям.

Основные требования к контролю качества:

I    Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды в соответствии с требованиями настоящего стандарта (правил GMP).

II    Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.

III    Проведение испытаний аттестованными методами.

IV    Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.

V    Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные фармацевтические субстанции (ингредиенты), по качественному и количественному составу соответствующие требованиям, установленным при государственной регистрации, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.

VI    Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.

VII    Получение разрешения на продажу или поставкулюбой серии продукции только после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации.

VIII    Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.

Анализ качества продукции

1.4    Следует регулярно проводить анализ качества продукции и оформлять его документально в виде аналитического обзора для всех лицензированных лекарственных средств, включая предназначенные только для экспорта, с целью проверки неизменности действующих процессов, соответствия спецификациям исходных материалов и готовой продукции для обнаружения любых изменений и тенденций и подтверждения совершенствования продукции и процессов. Как правило, такой анализ следует проводить один раз в год, принимая во внимание результаты проведенных ранее анализов.

Проведение анализа должно включать в себя, как минимум, следующее:

I    Анализ исходных и упаковочных материалов, используемых для производства продукции, обращая особое внимание на материалы, полученные от новых поставщиков.

II    Анализ внутрипроизводственного контроля (критических факторов) и контроля готовой продукции.

III    Анализ всех серий, для которых отмечены отклонения от спецификаций, и результатов расследования этих отклонений.

IV    Анализ всех существенных отклонений или несоответствий, результатов их расследования и оценка эффективности предпринимаемых корректирующих или предупреждающих мер.

V    Анализ всех изменений, вносимых в процессы и/или аналитические методы.

3

VI    Анализ изменений в регистрационной документации (представленных, принятых или отклоненных), включая изменения, относящиеся к продукции, предназначенной только для экспорта.

VII    Анализ результатов контроля стабильности и любых отрицательных тенденций.

VIII    Анализ возвратов продукции, связанных с качеством, рекламаций и отзывов продукции и результатов проведенных ранее расследований.

IX    Анализ эффективности любых ранее внесенных изменений в процессы или оборудование с целью их совершенствования.

X    Анализ замечаний на вновь зарегистрированные лекарственные средства или после внесения изменений в документы, относящиеся к государственной регистрации.

XI    Рассмотрение результатов аттестации (испытаний) оборудования, процессов и технологических сред, например, систем вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовки воды, сжатого воздуха И др.

XII    Рассмотрение работы по контрактам (раздел 7) с целью подтверждения ее соответствия действующим документам.

Производитель и владелец регистрационного свидетельства (если они являются разными лицами) должны оценить результаты данного анализа, установить несоответствия и дать предложения по принятию корректирующих и предупреждающих действий и необходимости проведения повторной аттестации (испытаний). Обоснования для таких действий должны быть оформлены документально. Предпринимаемые корректирующие и предупреждающие действия должны быть проведены эффективно и в установленный срок. Следует разработать инструкции по контролю выполнения этих действий и оценке их результатов. Эффективность этих инструкций должна быть проверена в процессе самоинспекций.

Если владелец регистрационного свидетельства не является производителем продукции, то в специальном соглашении между этими сторонами должна быть определена ответственность каждой стороны в отношении проведения анализа качества. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, совместно с держателем лицензии должно убедиться, что анализ качества проведен своевременно и надлежащим образом.

Анализ рисков

1.5    Анализ рисков является систематизированным процессом оценки, принятия решений и мер, связанных с рисками, влияющими на качество лекарственного средства. Он может проводиться как в перспективном, так и в ретроспективном (на основе предшествующих данных) плане.

1.6    Система анализа рисков должна обеспечивать¹:

-    оценку риска для качества, основываясь на научном подходе, опыте работы и, в конечном счете, исходя из защиты потребителя;

-    соответствие принимаемых мер и степень документального оформления процесса анализа характера риска.

2 Персонал

Организация и функционирование производства и системы обеспечения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта (правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в соответствии с их обязанностями, в т. ч. по правилам личной гигиены.

Общие положения

2.1 Предприятие должно быть укомплектовано достаточным количеством персонала, имеющим необходимую квалификацию и практический опыт работы. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком большими и приводить к его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.

ГОСТ P 52249—2009

2.2    Предприятие должно иметь четкую организационную структуру. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны иметь достаточные полномочия для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить неоправданное дублирование ответственности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта, и не допускать случаев, когда какие-либо функции ни за кем не закреплены.

Руководящие работники

2.3    Руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии, как правило, полный рабочий день. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2.5—2.7, допускается, при необходимости, передавать другим сотрудникам.

2.4    Обязанности уполномоченных лиц

a)    В отношении лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была изготовлена и проверена в соответствии с установленными требованиями.

b)    В отношении лекарственных средств, выпущенных за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, установленном в Российской Федерации.

c)    До выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в сферу обращения уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовлетворяет требованиям, установленным при государственной регистрации.

Квалификация уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия — производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус уполномоченного лица.

2.5    Основные обязанности руководителя производства

I    Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.

II    Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.

III    Контроль рассмотрения и подписания всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.

IV    Контроль работы подведомственного подразделения, содержания помещений, эксплуатации и технического обслуживания оборудования.

V    Контроль проведения работ по аттестации (испытаниям).

VI    Организация первичного и последующего обучения производственного персонала.

2.6    Основные обязанности руководителя службы контроля качества

I    Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасован-ной и готовой продукции.

II    Оценка протоколов на серию продукции.

III    Проведение необходимых испытаний.

IV    Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.

V    Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль их деятельности.

VI    Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.

VII    Контроль проведения аттестации (испытаний).

VIII    Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела с учетом особенностей производства. Другие обязанности сотрудников службы контроля качества приведены в разделе 6.

2.7    Руководители производства и службы контроля качества имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:

5

1

В данном разделе правил GMP ЕС дана ссылка на приложение 20 по методам анализа рисков. В настоящий стандарт приложение 20 не включено ввиду его неконкретности и резкой критики в его адрес со стороны специалистов.

4