Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование _Российской    Федерации_

3.3.2. МЕДИЦИНСКИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Порядок государственного надзора за качеством медицинских иммунобиологических препаратов

Методические указания МУ 3.3.2.1081—01

Издание официальное

Минздрав России Москва • 2001

3.3.2. МЕДИЦИНСКИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Порядок государственного надзора за качеством медицинских иммунобиологических препаратов

Методические указания МУ 3.3.2.1081—01

МУ 3.3.2.1081—01

8.7.    По результатам проверки руководство предприятия составляет план мероприятий по устранению выявленных нарушений с указанием сроков и ответственных лиц. План, утвержденный руководителем предприятия, должен быть направлен в ГИСК не позднее 10 дней после получения «Акта».

8.8.    Руководство предприятия уведомляет ГИСК об устранении нарушений. Проверка выполнения может осуществляться либо путем дополнительных проверок, либо путем анализа информации, полученной от предприятия.

9. Проверка соответствия квалификации персонала и его обучение

9.1.    Наличие на каждом производственном участке достаточного количества компетентного персонала, квалификация которого обеспечивает производсгво и выпуск препарата требуемого качества.

9.2.    Наличие у руководителя предприятия, его заместителей, руководителей подразделений соответствующего образования и опыта работы в области производства и контроля МИБП.

9.3.    Наличие документов, в которых зафиксированы функции руководителей участков и их ответственность.

9.4.    Обеспеченность предприятия и отдельных участков специалистами с техническим образованием.

9.5.    Наличие должностных инструкций на каждого сотрудника предприятия, утвержденных в установленном порядке.

9.6.    Подготовка персонала при приеме на работу.

9.7.    Наличие согласования кандидатуры руководителя ОБТК с ГИСК им. Л. А. Тарасевича.

9.8.    Наличие и соблюдение:

•    планов обучения персонала правилам GMP;

•    документов, определяющих периодичность, порядок обучения персонала правилам GMP с указанием ответственных лиц;

•    картотеки повышения квалификации на каждого сотрудника:

•    учебных материалов (компьютерные программы) по самообучению сотрудников;

•    планов прохождения диспансеризации с указанием ответственных лиц.

МУ 3.3.2.1081—01

10. Инспектирование производственных помещений *

Соответствие состояния производственных помещений требованиям GMP:

•    изолированность производственных помещений друг от друга, а также от административных и бытовых помещений;

•    окна, соединения стен, потолков и пола герметизированы;

•    доступность для обработки поверхности стен, потолка, пола и необходимой мебели, не задерживающей пыль;

•    рациональность расположения труб и электропроводки для уборки и дезобработки помещения:

•    наличие надежной системы вентиляции и кондиционирования воздуха, позволяющей поддерживать в помещениях определенную температуру, влажность и чистоту воздуха. Наличие в помещениях УФ-облучателя для обеззараживания воздуха;

•    обеспечение и поддержание необходимого класса чистоты производственных помещений. Периодичность и порядок контроля соответствия производственного помещения и рабочих мест необходимому классу чистоты;

•    наличие вытяжных шкафов или специальных боксов, оборудованных вытяжной вентиляцией с очисткой удаляемого воздуха, если проводятся работы, сопровождающиеся образованием пыли или аэрозоля;

•    наличие специальных шлюзов или передаточных окон между отдельными помещениями для входа и выхода персонала, удаления отходов производства;

•    наличие отдельных помещений (санпропускников), находящихся в непосредственной близости с производственным помещением и соединяющихся с ним системой шлюзов, через которые персонал проходит после принятия душа и переодевается в спецодежду;

•    наличие СПО в каждом производственном помещении, предназначенном для проведения определенных технологических процедур;

•    расположение вивария в соответствии с требованиями GMP;

•    состояние производственных помещений (необходимость косметического ремонта), наличие и состояние вентиляции (на входе и выходе), состояние электроснабжения, наличие и характер пыли и других видов загрязнения, качество водоснабжения, контроль за температурой и влажностью;

* В этот раздел не включен ряд положений, имеющихся в соозвстствующем разделе СП 3.3.2.015—94, т. к. они относятся только к новым предприятиям.

П

МУ 3.3.2.1081—01

•    соответствие помещений для производства стерильных препаратов требованиям класса чистоты. Наличие тщательно герметизированной системы очистки воздуха, снабженной фильтрами для стерилизации поступающего воздуха и обеззараживания воздуха на вытяжке, наличие положительного давления, разности давления воздуха;

•    соответствие помещений или ламинаров, предназначенных для получения стерильного препарата из возбудителей 1, 2, 3 групп, требованиям: наличие отрицательного давления воздуха в помещении для работы с инфекционным материалом;

•    наличие в производственных помещениях сигнализации, а также переговорных устройств для постоянной связи с вспомогательным службами и руководством.

11. Проверка оборудования

При инспектировании необходимо проверить.

11.1.    Наличие акта проведения пуско-наладочных работ нового оборудования.

11.2.    Наличие документов о валидации оборудования.

11.3.    Наличие документов о валидации процессов, в которых данное оборудование используется.

11.4.    Проверка санитарного состояния оборудования.

11.5.    Наличие СПО по подготовке и очистке (мойке) оборудования.

11.6.    Калибровка и проверка кон грольно-измерительного оборудования перед работой (pH-метры, весы и т. д.).

11.7.    Наличие документированного подтверждения проведенной подготовки и проверки оборудования в соответствии с требованиями СПО.

11.8.    Наличие СПО по использованию оборудования.

11.9.    Наличие журнала с указанием сроков технического осмотра оборудования, в т. ч. системы подачи воздуха и системы водоподготовки.

11.10.    Наличие регистрации результатов технического осмотра и проведенных мероприятий.

11.11.    Наличие необходимой маркировки оборудования.

11.12.    Наличие маркировки на трубопроводах (направление движения, какое вещество).

11.13.    Наличие поверки контрольно-измери гельного оборудования.

МУ 3.3.2.1081—01

11.14.    При использовании компьютеров для контроля технологического процесса:

•    обеспечивается ли охрана компьютерной системы от несанкционированного доступа;

•    прошла ли компьютерная система валидацию;

•    проверяется ли точность входных и выходных данных компьютера;

•    имеется ли дублирующий файл данных.

11.15.    При использовании асбестовых фильтров обеспечивается ли последующая фильтрация через фильтры типа «Миллипор».

12. Проверка соблюдения санитарно-гигиенических требований

12.1.    Как организована вакцинация сотрудников и кто несет ответственность за ее проведение.

12.2.    Наличие на каждом участке утвержденных в установленном порядке СПО, определяющих:

•    соблюдение личной и производственной гигиены персонала;

•    приготовление растворов дезинфицирующих средств для обработки перчаток и рук персонала;

•    подготовку персонала к работе;

•    мойку рук, обработку перчаток и рук дезинфицирующими средствами, надевание спецодежды;

•    контроль степени микробной контаминации персонала, в т. ч. рук и производственных помещений;

•    стирку и стерилизацию технологической одежды и белья;

•    контроль степени микробной контаминации и ворсоотделения ткани технологической одежды.

12.3.    Санитарно-гигиенические требования к персоналу:

•    наличие документов, свидетельствующих о том, что весь персонал перед приемом на работу и в период работы проходит медицинское обследование;

•    наличие документов о регулярной проверке зрения персонала, осуществляющего визуальный контроль;

•    наличие документов, свидетельствующих о том, что каждый сотрудник при поступлении на работу обучен практике личной гигиены и режиму работы с инфекционным материалом;

•    наличие записей в журнале об отстранении от работы сотрудников с явными признаками заболевания или с открытыми ранами;

13

МУ 3.3.2.1081—0!

•    наличие условий для смены одежды и мытья персонала в соответствии с СПО;

•    наличие отдельных помещений для приема пищи, курения

и т. д.;

•    наличие в чистых помещениях защитных масок и головных уборов, по качеству соответствующих технологическому процессу и типу рабочей зоны;

•    условия проведения технологического процесса должны исключить или свести к минимуму контакты работающего персонала с сырьем, вспомогательными материалами, материалами первичной упаковки и готовым продуктом;

•    соблюдаются ли перед входом в «чистые» помещения требования о снятии всех украшений, удалении косметики, принятии душа, мытье рук со щеткой с моющими средствами, обработке рук дезинфицирующими средствами, надевается ли стерильная одежда и обувь;

® соблюдаются ли требования к одежде и обуви в соответствии с классом чистоты производственного помещения и рабочих мест (ношение масок, стерильных перчаток, стерильной или продезинфицированной обуви). Смена стерильных защитных приспособлений перед каждой рабочей процедурой;

•    соблюдается ли требование о регулярной обработке дезинфицирующими средствами перчаток и рук.

12.4. Санитарно-гигиенические требования к помещениям:

•    соогветствие планировки производственных помещений поточности процесса с кратчайшими расстояниями между технологически связанными помещениями;

•    соблюдение максимальной группировки помещений с одинаковой степенью чистоты при размещении производства;

•    размещение оборудования и материалов, предотвращающее смешение различных видов и серий исходного сырья, полуфабрикатов и готовых лекарственных средств;

•    обеспечение защиты от загрязнений при перемещении исходного сырья, полуфабрикатов и готовых продуктов внутри зданий и из одного здания в другое;

•    использование помещений, исключающее перекрестную контаминацию препаратов;

•    наличие систем вентиляции, водоподготовки, водопровода и канализации, удаления отходов производства и другого оборудования, обеспечивающих чистоту помещения, оборудования и готового препарата.

МУ 3.3.2.1081—01

При обследовании производственных помещений, в которых выполняются технологические операции, требующие условий асептики, проверяют соответствие классов чистоты характеру выполняемых в них технологических процессов. Проверку проводят в соответствии с МУ 3.3.2.056-96, МУ45—\ 16 (1997), МУ 44-116 (1997).

12.5. Санитарно-гигиенические требования к оборудованию:

•    наличие СПО с описанием методов санитарной обработки оборудования;

•    наличие СПО по очистке и уборке производственных помещений и оборудования с указанием чистящих средств, их концентрации и частоты санитарной обработки принципы замены чистящих средств;

•    контроль эффективности санитарной обработки оборудования;

•    наличие документа с указанием ответственного за санитарно-гигиеническое состояние оборудования.

13. Проверка документации

13.1.    Наличие полного комплекта действующей НД на все инспектируемые МИБП (ФС, ФСП, РГ1, инструкции) и СПО, утвержденные в соответствии с установленными требованиями.

13.2.    Регулярность пересмотра документов, касающихся производства конкретного препарата, с указанием даты пересмотра. Все документы должны быть в напечатанном виде.

13.3.    Наличие РД предприятия (приказа, распоряжения) с указанием ответственных за разработку, пересмотр и распространение документов.

13.4.    Наличие на каждую серию препарата специального документа, содержащего следующую информацию:

•    сведения о стерилизации и другой необходимой обработке всего оборудования и материалов, использовавшихся для изготовления серии;

•    выход, получаемый на разных стадиях производства серии;

•    название и дозировка препарата;

•    дата изготовления, номер серии, полная формула серии, включая идентификацию посевных и исходных материалов, номер серии каждого компонента (ингредиента), использованного при изготовлении данной серии;

15

ББК51.9

П59

П59 Порадок !хкударственного надзора за качеством медицинских иммунобиологических препаратов: Методические указания.— М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2001.—31 с.

ISBN 5—7508—0280—9

1.    Разработаны Государственным научно-исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л. А. Тарасевича (Т. А. Бсктимиров, Т. Г. Бенцианова. Р. А. Волкова, М. С. Воробьева. Д. Т. Леви, Н. В. Медуницы», А. А. Мовсесякц).

2.    Утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации - Первым заместителем министра здравоохранения Российской Федерации Г. Г. Онищенко 09.11.01, введены в действие с I января 2002 г.

3.    Введены впервые.

ББК51.9

ISBN 5—7508—0280—9

© Минздрав России, 2001 Ф Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2001

МУ 3.12.1081—01

Содержание

1.    Область применения......................................................................................4

2.    Нормативные ссылки.....................................................................................4

3.    Сокращения, термины и определения..........................................................5

4.    Общие положения..........................................................................................7

5.    Цель инспектирования...................................................................................7

6.    Требования к инспектору..............................................................................8

7.    Подготовка к инспектированию...................................................................8

8.    Порядок организации инспектирования......................................................9

9.    Проверка соответствия квалификации персонала

и его обучение.....................................................................................................Ю

10.    Инспектирование производственных помещений.........................................11

11.    Проверка оборудования..............................................................................12

12.    Проверка соблюдения санитарно-гигиенических

требований..........................................................................................................13

13.    Проверка документации..............................................................................15

14.    Проверка соблюдения требований к сырью,

материалам и реактивам....................................................................................16

15.    Инспектирование процесса производства..................................................18

16.    Инспектирование соблюдения требований к контролю

качества продукции на этапах производства.................................................. 20

17.    Проверка соблюдения условий упаковки,

маркировки и транспортирования препаратов...............................................21

18.    Инспектирование складских помещений

для хранения готовых препаратов....................................................................22

19.    Инспектирование отделения биологического

и технологического контроля...........................................................................22

20.    Инспектирование вивария...........................................................................24

21.    Самоинспекция.............................................................................................25

Приложение /. Акт о готовности предприятия

к производству препарата.................................................................................27

Приложение 2. Акт.............................................................................................28

Приложение 1 Предписание о введении особого

режима приемки готовых препаратов..............................................................30

Приложение 4. Предписание.............................................................................31

3

МУ 3.3.2.1081—01

УТВЕРЖДАЮ

Главный государственный санитарный врач Российской Федерации - Первый заместитель Министра здравоохранения Российской Федерации

Г. Г. Онищенко

09.11.01

МУ 3.3.2.1081—01

Дата введения - 1 января 2002 г.

3.3.2. МЕДИЦИНСКИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Порядок государственного надзора за качеством медицинских иммунобиологических препаратов

Методические указания

1. Область применения

1.1.    Настоящие методические указания устанавливают единый порядок государственного надзора за качеством медицинских иммунобиологических препаратов, в части инспектирования условий производства медицинских иммунобиологических препаратов (далее -МИБП).

1.2.    Методические указания предназначены для юридических лиц, производящих МИБП, независимо от их ведомственной принадлежности и формы собственности, а также для организаций, осуществляющих инспектирование условий производства МИБП.

2. Нормативные ссылки

2.1.    ГОСТ 24297-87 «Входной контроль продукции», 1987.

2.2.    РД 64—117—90 «Входной контроль качества сырья, вспомогательных материалов, промежуточных продуктов и комплектующих изделий на предприятиях Министерства медицинской промышленности СССР».

2.3.    «Good manufacturing practice for biological products. WHO Technical Report Series № 822», 1992.

МУ 3.3.2.1081—01

2.4.    СП 1.2.011—94 «Безопасность работы с микроорганизмами I—II групп патогенности», 1994.

2.5.    СП 3.3.2.015—94 (GMP) «Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества» (М., 1994).

2.6.    МУ 3.3.2.056—96 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест», 1996.

2.7.    МУК 4.1/42.588—96 «Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов», 1996.

2.8.    МУ 44—116 «Асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов», 1997.

2.9.    МУ 45—116 «Определение класса чистоты производственных помещений и рабочих мест. Приборы и методы», 1997.

2.10.    Федеральный закон «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ.

2.11.    Федеральный закон «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» от 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ.

2.12.    ОСТ 42—510—98 (GMP) «Правила организации производства и контроля лекарственных средств», 1998.

2.13.    МУ 332684—98 «Сертификация медицинских биологических препаратов»,1998.

2.14.    СП 1.2.731—99 «Безопасность работы с микроорганизмами III—IV групп патогенности и гельминтами», 1999.

2.15.    МУК 4.2.734—99 «Микробиологический мониторинг производственной среды», 1999.

2.16.    Нифантьев О. Е., Нифантьев Е. О.«Руководство по организации самоинспекции систем качества на фармацевтическом предприятии», 2000.

3. Сокращения, термины и определения

3.1.    Валидация - документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полуфабриката и конечного продукта, действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации, доказывающее, что методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам.

3.2.    Входной контроль - конгроль сырья, реактивов и других материалов, поступивших на предприятие и используемых при изготовлении препарата.

5

МУ 3.3.2.1081—01

3.3.    Готовая серия препарата - совокупность емкостей, полученных из одного готового к разливу полуфабриката, разлитых из одной емкости (высушенных в одном аппарате) в течение одного цикла.

3.4.    Карантин - состояние исходных или упаковочных материалов, промежуточных продуктов, нефасованного и конечного продукта, отделенного физически или посредством других эффективных мероприятий в ожидании решения о его выпуске, выбраковке или переработке.

3.5.    Качество МИБП- совокупность свойств препарата, соответствующих требованиям НД.

3.6.    Конечный продукт - продукт, прошедший все стадии производства и контроля.

3.7.    Контроль в процессе производства - испытания продукта на соответствие установленным требованиям, осуществляемые во время его производства. Частью контроля в процессе производства является контроль окружающей среды или оборудования.

3.8.    Контроль качества продукции - проверка с помощью утвержденных методов соответствия показателей качества продукции установленным требованиям.

3.9.    Медицинские иммунобиологические препараты - лекарственные средства, предназначенные для иммунопрофилактики, диагностики и иммунотерапии заболеваний.

3.10.    НОК МИБП - Национальный орган контроля медицинских иммунобиологических препаратов.

3.11.    Нормативная документация (далее - НД) - документы, устанавливающие требования к готовому препарату, его изготовлению, контролю, условиям хранения, транспортирования и применения, утвержденные в установленном порядке. В НД на МИБП входят фармакопейная статья (ФС, ФСП), регламент производства (РП), инструкция по применению.

3.12.    ОБТК- отдел биологического и технологического контроля.

3.13.    Производство - совокупность всех операций, входящих в процесс изготовления препарата.

3.14.    Сертификация продукции - процедура подтверждения соответствия, посредством которой независимая от изготовителя и потребителя организация удостоверяет в письменной форме, что продукция соответствует установленным требованиям.

6

МУ 3.3.2.1081—01

3.15.    Сертификат производства - документ, подтверждающий, что условия производства и контроля на предприятии обеспечивают выпуск МИБП, соответствующих установленным требованиям.

3.15.    Спецификация - документ, в котором подробно описаны требования, которым должен соответствовать продукт или материал, используемый или получаемый при изготовлении. Спецификация служит основой оценки качества.

3.16.    Стандартная процедура операции (СПО) - составленная по установленной форме письменная инструкция по осуществлению любых операций, используемых при производстве МИБП (методики, технологические операции, входной контроль, работа оборудования, надзор за ним и его чистка, уборка, очистка помещений).

3.17.    GMP (Good manufacturing practice) - надлежащие условия производства.

4. Общие положения

Целью введения в действие настоящих методических указаний (далее - МУ) является систематизация и унификация требований к инспектированию и самоинспектированию условий производства МИБП.

МУ предусматривают требования к инспектированию действующих предприятий.

При составлении МУ были учтены требования СП 3.3.2.015—94 «Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества», ОСТ 42—510—98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» и других нормативных документов, указанных в разделе 2.

МУ устанавливают общие принципы инспектирования условий производства МИБП на соответствие их требованиям СП 3.3.2.015—94 (далее - GMP) и регламенту производства на конкретный препарат.

5. Цель инспектирования

5.1. Инспекция проводится для решения вопросов:

•    о готовности предприятия к производству нового для него препарата;

•    возможности выдачи «Сертификата производства» (см. МУ «Сертификация производства МИБП»);

•    сертификации качества МИБП.

7

МУ 3.3.2.1081—01

5.2. Инспекция проводится

а)    в плановом порядке:

•    в порядке госнадюра за внедрением и соблюдением стандартов;

•    в порядке надзора за сертифицированными препаратами;

б)    во внеплановом порядке:

•    в случае ухудшения качества препарата, а также при повторных рекламациях;

•    в случае несоответствия результатов контроля в ОБТК и в испытательной организации.

6. Требования к инспектору

6.1.    Государственный инспектор (сотрудник ГИСК или другой испытательной организации) должен быть компетентным в области GMP, специалистом в области производства и контроля МИБП (определенного препарата или группы препаратов).

6.2.    Инспектор должен постоянно повышать свою квалификацию в области разработки, производства и контроля МИБП.

6.3.    Инспектор должен действовать дипломатично, тактично и убедительно, быть всегда объективным и следить за тем, чтобы все его требования были профессиональными и соответствовали действующим документам.

6.4.    Инспектор в ходе проверки должен соблюдать положения, установленные настоящими МУ.

7. Подготовка к инспектированию

7.1.    Руководитель предприятия в IV квартале текущего года представляет в ГИСК им. Л. А. Тарасевича план сертификации производства МИБП на предстоящий год.

7.2.    Инспектирование предприятий проводится комиссионно. Состав комиссии и ее председатель назначаются приказом директора ГИСК или другой испытательной организации. Как правило, комиссию возглавляет заместитель директора ГИСК или руководитель лаборатории. В состав комиссии включаются инспекторы специализированных лабораторий ГИСК и испытательных организаций (при необходимости), а также лабораторий общих методов исследования.

7.3.    Комиссия должна ознакомиться с:

•    номенклатурой препаратов, выпускаемых предприятием;

•    наличием рекламаций и брака за период между последней и предстоящей проверками;

8

МУ 3.3.2.1081—01

•    актом предыдущей проверки и отчетом предприятия по устранению недостатков, отмеченных комиссией;

•    годовым и квартальными отчетами предприятия.

7.4. Комиссия проводит:

•    анализ качества препарата по данным сводных протоколов, паспортам ОБТК, результатам контроля в ГИСК или других испытательных организациях;

•    анализ материалов последних проверок и отчетов предприятия по выполнению предписаний и рекомендаций комиссии;

•    анализ отчетов ОБТК;

•    проверку сроков действия НД на препарат;

•    проверку сроков действия «Сертификата производства» (если речь идет о выдаче «Сертификата производства» на новый срок).

8. Порядок организации инспектирования *

Схемы планового и внепланового инспектирования являются сходными и включают следующее.

8.1.    ГИСК информирует предприятие о сроках проведения инспектирования и составе комиссии.

8.2.    Руководство предприятия обеспечивает размещение в гостинице членов комиссии.

8.3.    Руководство предприятия предоставляет в распоряжение комиссии оргтехнику и всю необходимую документацию.

8.4.    Председатель комиссии представляет руководству предприятия всех членов комиссии и сообщает о цели предстоящей проверки.

8.5.    После завершения инспектирования составляется либо «Акт о готовности» (прилож. 1), либо «Акт проверки» (прилож. 2)’*, а в случае необходимости - предписания (прилож. 3 или 4) и рекомендации, которые предварительно доводятся до сведения руководства предприятия.

8.6.    Ученый совет ГИСК после обсуждения принимает окончательное решение о результатах инспектирования. «Акт проверки» -юридический документ, который является основанием для применения соответствующих санкций.

* В этот раздел не включены ряд положений, имеющихся в соответствующем разделе СП 3.3.2.01 S—94, т. к. они относятся только к новым предприятиям.

** В зависимости от цели инспектирования.

9