МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ (МГС)

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION (ISC)

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ

СТАНДАРТ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 17

Установление пороговых значений для вымываемых веществ

(ISO 10993-17:2002, IDT)

Издание официальное

Москва

Стандартинформ

2013

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены»

Сведения о стандарте

1    ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ)

2    ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт)

3    ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол № 40-2011 от 29 ноября 2011 г.)

За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004—97 Код страны по МК (ИСО 3166) 004—97 Сокращенное наименование национального органа по стандартизации Беларусь BY Госстандарт Республики Беларусь Казахстан KZ Госстандарт Республики Казахстан Кыргызстан KG Кыргызстандарт Российская Федерация RU Росстандарт Узбекистан UZ Узстандарт Таджикистан TJ Т аджикстандарт

4    Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. № 1300-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-17-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г.

5    Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-17:2002 Biological evaluation of medical devices - Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений для вымываемых веществ).

Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА.

Степень соответствия - идентичная (ЮТ).

Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-17-2009

6 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

ГОСТ ISO 10993-17-2011

Примечание - Обычно выражается в миллиграммах на килограмм массы тела в день. Вычисляется в рамках общего установления допустимых пределов вымываемой субстанции в медицинском изделии.

3.26    допустимый риск: Риск, допустимый в данном контексте, основанный на современных общественных ценностях.

3.27    фактор неопределенности, УФ: Фактор, предназначенный для учета неопределенности, свойственной оценке потенциальных эффектов химического вещества на человека, используя результаты, полученные в группах населения или суррогатных видах.

3.28    коэффициента использования, УТФ: Числовой фактор, используемый для учета применения изделия в плане частоты использования и применения в сочетании с другими медицинскими изделиями, в которых можно обоснованно предположить наличие той же вымываемой субстанции.

4 Основные принципы установления пороговых значений

4.1 Процесс установления пороговых значений (см. рисунок 1) для идентифицированной субстанции, вымываемой из медицинских изделий, состоит из:

a)    оценки биологического риска, связанного с вымываемой субстанцией (см. раздел 5) путем:

сбора данных и определения критичных для здоровья результатов, определения толерантной дозы (ТИ) для конкретного пути поступления и длительности воздействия, и

определения переносимых уровней контакта (ТСЛ), если раздражение является допустимым результатом;

b)    определения переносимого воздействия (ТЕ) вымываемой субстанции на пациента (см. раздел 6) путем:

определения массы тела соответствующего пациента (ms) и модификации произведения переносимого потребления и массы тела, основываясь на коэффициенте использования (УТФ);

c)    определения целесообразности и полезности использования, если применимо. Если определение целесообразности показывает, что ТЕ технически и экономически реализуемо, ТЕ становится допустимым пределом. В случае, если ТЕ не является технически или экономически возможным (см. раздел 7), в каждом индивидуальном случае необходимо провести дальнейшую модификацию ТЕ,

5

основываясь на оценке полезности, для установления порогового значения (см. раздел 8).

4.2    Требования настоящего стандарта ISO 10993 должны внедряться информированными и опытными лицами, способными принимать обоснованные решения, опираясь на доступные научные данные, используя свое профессиональное мнение. Это требует опыта интерпретации токсикологических данных и токсикологической оценки риска применения медицинских изделий, а также знакомства с применением и пользой медицинских изделий и целесообразности достижения вычисленных пороговых значений.

4.3    Безопасность медицинских изделий требует отсутствия недопустимого риска для здоровья. Анализ риска для здоровья конкретных вымываемых субстанций позволяет установить пределы воздействия, которые предоставляют соответствующую степень защиты от ущерба здоровью в случае выделения опасной вымываемой субстанции в организм во время клинического использования изделия. Степень защиты, признанная приемлемой, в любой ситуации зависит от нескольких факторов, таких как характер идентифицированной опасности, возможность снижения риска и значительность пользы, полученной от применения медицинского изделия. Оценка допустимого риска для здоровья, таким образом, требует исследования и сопоставления нескольких сложных факторов. Уверенность при оценке риска зависит от качества и количества оцениваемых данных.

4.4    В самом широком смысле субстанции, вымываемые из медицинских изделий, могут попадать в тело различными путями, от абсорбции кожей до заглатывания, вдыхания, прямого системного введения. Изделия также могут быть отнесены к одной из трех категорий в зависимости от продолжительности их применения. В свою очередь, каждая категория применения может иметь несколько допустимых уровней, основанных на нескольких путях введения, как указано в ISO 10993-1. Таким образом, общий допустимый уровень для идентифицированной вымываемой субстанции может иметь до трех составляющих: краткосрочный уровень, продолжительный уровень и пожизненный уровень. В свою очередь, возможно, что каждый из этих уровней должен нести защитную функцию по отношению к нескольким видам применения. Для достижения этого значения переносимые дозы (ТИ) вычисляются индивидуально для каждого пути применения в рамках каждой соответствующей категории. Таким образом, для любой данной категории применения может существовать несколько уровней ТИ, каждый для соответствующей категории. Во многих случаях токсикологические данные могут

6

ГОСТ ISO 10993-17-2011

быть достаточно обоснованы, для того, чтобы позволить применения самого низкого значения ТИ для категории применения или для пути введения для лучшего представления токсикологических эффектов, вызываемых вымываемыми субстанциями.

4.5 Первой ступенью при установлении допустимого уровня является идентификация субстанции, представляющей опасность для здоровья. После выбора опасной субстанции процесс установления допустимого уровня начинается с установления уровней толерантной дозы.

Примечание - Международные стандарты, такие как ISO 14971, или другие схемы определения опасности могут быть использованы для определения потенциально опасных остатков.

5 Установление толерантной дозы (ТИ) для конкретных вымываемых субстанций

5.1 Общие положения

Обзор токсикологических данных предоставляет информацию, необходимую для установления «уровня отсутствия наблюдаемого неблагоприятного воздействия» (НОАЕЛ). Затем к данным применяют подход модифицирующего фактора для нераковых конечных точек (см. 5.4) для установления значения соответствующей толерантной дозы. Для определения толерантной дозы по канцерогенным данным можно использовать либо модифицирующий фактор, либо количественный подход (см. 5.5). Модифицирующий фактор учитывает тип, количество и качество оцениваемых данных, серьезность установленной опасности, неопределенность, свойственную оценке риска, уровень обеспечения безопасности, признанный допустимым, а также другие аспекты.

Характер идентифицированной опасности должен определяться путем оценки токсичности субстанции в плане наблюдаемых токсичных эффектов и дозировок, при которых токсические эффекты проявляются при различных путях введения.

7

Рисунок 1 — Установление пороговых значений (допустимого уровня) для вымываемых субстанций

ГОСТ ISO 10993-17-2011

5.2 Учет воздействия при вычислении ТИ

5.2.1    Используемые данные

Следующие данные используют для вычисления ТИ в разделе 5 и в дальнейшем - для определения соответствующих масс тела и коэффициента использования для вычисления допустимого уровня в разделе 9:

a)    длительность воздействия на пациента вымываемой субстанции (см. 5.2.2);

b)    обычные пути введения вымываемой субстанции на пациента (см. 5.2.3).

5.2.2    Учет длительности воздействия

Длительность применения конкретного изделия классифицируется, используя положения ISO 10993-1, раздел 4, а также анализ соответствующих данных.

Для вымываемых субстанций, рассматриваемых в ISO 10993 (все стандарты), может быть необходима ТИ постоянного контакта, длительного контакта и кратковременного контакта, например, при стерилизации, для остаточного количества этиленоксида. Если ТИ вымываемой субстанции устанавливается безотносительно определенного изделия или для всех изделий, вычисляется ТИ постоянного контакта с отклонениями как обязательными ограничениями для длительного и кратковременного контактов по необходимости, основываясь на биологическом эффекте остатка. Если ТИ установлена для вымываемой субстанции в изделии или классе изделий с особой категорией длительности, ТИ для данной категории устанавливается с более краткосрочными отклонениями, по необходимости, основываясь на биологическом эффекте вымываемой субстанции.

Если данных для установления ТИ для конкретной категории не существует, например, если нет хронических данных для установления ТИ постоянного контакта, данные более краткосрочных исследований могут быть использованы с более высоким модифицирующим фактором.

Если изделие может быть отнесено к более чем одной категории, ТИ должна основываться на более строгой категории.

5.2.3    Учет пути воздействия

При установлении уровня ТИ для вымываемых субстанций безотносительно определенного пути изделия или для нескольких путей, уровни ТИ вычисляются для каждого пути потенциального воздействия в рамках данной категории длительности применения в объемах, согласно ISO 10993-1. Если уровни ТИ для различных путей воздействия находятся в рамках значения фактора 10, самая низкая ТИ может использоваться как ТИ для всех путей воздействия, для всей категории длительности применения. Тем не менее, если уровни ТИ разнятся более, чем

9

десятикратно, наличие более чем одной ТИ может стать необходимым для категории длительности применения.

Если уровни ТИ устанавливаются для субстанций, вымываемых из конкретного изделия или класса изделий, ТИ вычисляют только для предназначенного способа применения изделия для каждой подходящей категории длительности применения.

При отсутствии данных по конкретному применению возможно использовать уровни ТИ для других применений с данными для применения без данных. Такая количественная экстраполяция от одного пути к другому одобряется, причем любая дополнительная неопределенность учитывается как часть фактора неопределенности 3 (УФз).

5.3 Сбор и анализ данных

После идентификации вымываемой субстанции необходимо собрать соответствующие доступные данные. Таковые могут включать:

a)    химические и физические свойства,

b)    распространенность и использование,

c)    фармакологию,

d)    токсикинетику (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение из

организма),

e)    токсикологию и

f)    влияние на человека.

Данные, используемые для установления пороговых значений, должны быть высокого качества и релевантными. Все имеющиеся данные должны быть рассмотрены в контексте понимания общей токсичности субстанции. Основной подход опирается на предпосылку, что данные острого эксперимента (например, данные исследований длительностью 14 дней или менее) должны использоваться для длительного или кратковременного контакта; данные субхронического эксперимента (например, данные исследований длительностью от одного до трех месяцев) должны служить основой для длительного контакта, а данные хронического или пожизненного эксперимента (например, данные исследований длительностью шесть месяцев или более) предпочтительны субхроническим или краткосрочным данным для установления пожизненных уровней при постоянном контакте. Данные более длительного периода могут быть полезны при установлении более краткосрочных уровней. По возможности, данные, полученные на человеке, предпочтительнее данных, полученных на животных.

ГОСТ ISO 10993-17-2011

Данные должны быть проанализированы для определения критических неблагоприятных эффектов и установления уровней НОАЕЛ для этих эффектов. Если данные неадекватны для определения значения НОАЕЛ, в дальнейших вычислениях можно использовать минимальный уровень неблагоприятного воздействия (ЛОАЕЛ) или другое значение, учитывая соответствующую корректировку в связи с дополнительной неопределенностью. По возможности, необходимо исследовать взаимоотношение доза - ответ для помощи при определении значения НОАЕЛ, чтобы значимость воздействия могла быть связана с возможностью возникновения токсических эффектов в экспериментальной модели. Необходимо оценить, если это применимо, данные при нескольких способах введения, например, орального, дермального или контакта с тканями, парентерального и ингаляционного. В случае потенциального воздействия со стороны единственного пути введения данные, относящиеся к этому пути введения, наиболее релевантны, хотя также можно рассмотреть и данные по другим путям введения.

Учитывая предполагаемый путь введения у человека, необходимо определить наиболее релевантные неблагоприятные эффекты как основу для установления допустимого уровня, а также дозировки, требуемые для вызова таких неблагоприятных эффектов. Необходимо выбрать наиболее подходящий уровень НОАЕЛ или, в исключительных случаях, ЛОАЕЛ или другое значение для использования при вычислении допустимого уровня, основанного на влиянии на здоровье. Этот выбор должен отражать оценку всех неблагоприятных эффектов, основанную на профессиональном мнении. Он должен быть сделан на основе высшего значения НОАЕЛ или минимального уровня неблагоприятных эффектов для любого наблюдаемого токсического эффекта, учитывая применимость и критичность токсических эффектов, путь экспериментального воздействия, известные межвидовые различия в восприимчивости, уверенность в экспериментальных данных, ожидаемые пути введения и длительность применения на человеке, а также любые другие факторы, считающиеся релевантными. Обоснование выбора уровня дозы должно быть отражено документально.

5.4 Установление ТИ для вымываемых субстанций, не считающихся канцерогенными

ТИ должна быть вычислена для каждого релевантного ожидаемого пути введения и длительности применения, используя НОАЕЛ, ЛОАЕЛ или другое определенное значение. Каждое вычисление ТИ должно принимать во внимание

11

степень серьезности идентифицированного риска    и неопределенность,

свойственную анализу риска.

Для вычисления уровней ТИ необходимо    использовать подход

модифицирующего фактора при любой возможности. Такой подход объединяет использование факторов неопределенности, которые устанавливаются на основе профессионального мнения, для предоставления приемлемых границ безопасности против наиболее опасных неблагоприятных эффектов.

Формула для вычисления значений ТИ, в миллиграммах на килограмм массы тела в день, используя подход модифицирующего фактора, показана в уравнении (1) ниже.

_ти _ НОАЕЛ, ЛОАЕЛи т.д.    ₍

МФ

где МФ - модифицирующий фактор УФ1 ■ УФ 2 ■ УФ з (см. 5.4.2 для описания факторов неопределенности УФ 1, УФ 2 и УФ з).

Необходимо установить допустимые уровни, основанные на использовании наиболее широким сегментом ожидаемой группы пользователей. Например, если пользователями являются преимущественно здоровые взрослые мужчины, предварительные расчеты должны основываться на воздействии на взрослых мужчин; если изделие предназначено для особой группы населения, такой как беременные женщины или новорожденные, расчеты должны опираться на такую группу. Типичные допущения по частоте дыхания, массе тела, и т. д., которые должны быть использованы в таком подсчете, приведены в приложении А.

5.4.2 Установление факторов неопределенности

5.4.2.1 Общие положения

Приблизительная оценка факторов неопределенности включает в себя многие разнообразные аспекты. Эти факторы принимают во внимание неопределенность, свойственную оценке потенциальных эффектов химических веществ на людях на основе результатов, полученных в группах населения или суррогатных видах. Эти аспекты трудно вычислить при анализе риска. Фактор неопределенности, использующийся в данных, полученных на человеке, ниже, чем в данных, полученных на животных. При использовании хронических данных для определения уровней ТИ постоянного применения фактор неопределенности ниже, чем при использовании субхронических данных. Он также ниже при использовании НОАЕЛ, чем при ЛОАЕЛ. Значение или степень воздействия, придаваемые каждому фактору неопределенности, должны быть отражены документально с обоснованием выбора.

ГОСТ ISO 10993-17-2011

Некоторые аспекты при выборе подходящих факторов неопределенности включают вариации от человека к человеку, видовые экстраполяции и другие неопределенности, описанные ниже.

5A2.2 Фактор неопределенности 1 (УФ1)

УФ 1 отвечает за индивидуальные вариации между особями человека. Необходимо учитывать УФ i при вычислении значения ТИ. Для оценки вариации между особями человека всегда предпочтительнее опираться на реальные данные. При отсутствии экспериментальных данных для характеристики индивидуальной вариабельности человеческого ответа на токсичный агент по умолчанию исторически использовался фактор неопределенности со значением 10 для обеспечения полного диапазона человеческой вариабельности, если оценка безопасности основывалась на эффектах, наблюдаемых на животных. Как следствие, значительно сниженный фактор неопределенности, возможно даже со значением 1, может быть более подходящим при изучении неблагоприятного эффекта в той группе пациентов, которая будет подвергнута воздействию.

Если вариация от человека к человеку признана минимальной, нужно выбрать фактор неопределенности, приближающийся к 1. Если вариация от человека к человеку признана значительной, нужно выбрать фактор неопределенности с другим значением или приближающийся к 10. Если человеческая вариация признана промежуточной, нужно взять промежуточный фактор неопределенности. Идиосинкратическая гипервосприимчивость обычно не должна служить основой значения ТИ. В результате фактор неопределенности для индивидуальной вариабельности человека не обязательно будет учитывать особо чувствительные подгруппы населения. Способ введения материала в тело также должен быть учтен при установлении релевантности и значимости любого фактора неопределенности.

5.4.2.3 Фактор неопределенности 2 (УФ 2)

УФ ₂ относится к экстраполяции данных, полученных от видов, помимо человека. УФ₂ должен учитывать врожденные различия между другими видами и человеком. Всегда предпочтительно иметь данные и детальное знание соотношений между человеком и подопытным видом.

Десятикратный фактор безопасности может быть уместен при отсутствии детальных знаний межвидовых различий по токсичности. Если токсичность и токсикокинетика субстанции хорошо известны и схожи на человеке и экспериментальной модели,    нужно    использовать    более низкий фактор

неопределенности. Также, если признано, что различия имеют токсикологическое

ГОСТ ISO 10993-17-2011

значение, необходимо использовать более высокие факторы неопределенности. Способ введения материала в тело также должен быть учтен при установлении релевантности и значимости любого фактора неопределенности.

5.4.2.4 Фактор неопределенности 3 (УФ₃)

УФз, фактор неопределенности между 1 и 100, относится к качеству и соответствию данных исследований. Если данные хорошего качества и релевантные, используется значение 1. Фактор (УФз) должен основываться на профессиональном мнении, учитывающем качество данных и построение исследования.

Это необходимо учитывать при неопределенности в следующих ситуациях, не ограничиваясь таковыми:

a)    использование краткосрочных исследований для экстраполяции более длительного воздействия или эффекта;

b)    наличие только данных ЛОАЕЛ вместо данных НОАЕЛ;

c)    отсутствие подтверждающих исследований;

d)    использование несоответствующих животных моделей;

e)    неподходящий путь введения;

f)    степень воздействия;

д) уверенность в базе данных.

При установлении ТИ также необходимо рассмотреть степень обеспечения безопасности, признанную приемлемой в свете серьезности опасности для здоровья. При опасностях для здоровья, таких как смерть, очень серьезный вред или необратимое воздействие на поражаемый орган в ожидаемом или конечном результате необходимо рассмотреть дополнительное допущение. Также, если результат несет ограниченное токсикологическое значение, необходимо рассмотреть снижение допущения. Необходимо также рассмотреть способ введения материала в тело для установления существенности и масштабов любого фактора неопределенности.

Если количество или качество подходящих данных ограничено, необходимо выбрать значение фактора, приближающееся или равное 100. Если исследования, служащие основой для ТИ, признаны хорошо спланированными и правильно проведенными, необходимо выбрать значение фактора, приближающееся или равное 1. Промежуточные ситуации означают выбор промежуточных факторов. Верхняя граница фактора может превышать 100, если данные, полученные в остром

ГОСТ ISO 10993-17-2011

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта публикуется в указателе «Национальные стандарты».

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в указателе «Национальные стандарты», а текст изменений — в информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована в информационном указателе «Национальные стандарты»

© Стандартинформ, 2013

В Российской Федерации настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

ГОСТ ISO 10993-17-2011

опыте на животных, служат единственной основой вычисления значений ТИ для постоянного воздействия.

5.4.3 Определение модифицирующего фактора

Модифицирующий фактор (МФ), таким образом, должен быть вычислен как произведение факторов неопределенности (УФ1 ■ УФ ₂ ■ УФ з) [см. уравнение (2) ниже]. Этот модифицирующий фактор послужит основанием определения ТИ и, в свою очередь, переносимого воздействия (ТЕ) для каждой категории применения.

МФ = УФ₁ УФ₂-УФ₃.    (2)

В большинстве случаев модифицирующий фактор между 10 и 1000 должен быть достаточно обоснован. В некоторых случаях, особенно при наличии только неудовлетворительных или неподходящих данных и установлении значительных факторов опасности, может потребоваться такой высокий модифицирующий фактор как 10000. В некоторых случаях модифицирующий фактор менее 10 может быть обусловлен наличием достаточных клинических данных или достаточно стандартных результатов. При наличии только данных смертности в остром опыте для установления ТИ постоянного контакта может потребоваться модифицирующий фактор выше 10000. Любая ситуация, приводящая к модифицирующему фактору выше 10000, указывает на высокую степень неточности анализа, и в таких случаях необходимо принять во внимание острую потребность в дополнительных данных. Как альтернативу к использованию значений УФ по умолчанию, можно применить фармакокинетическое моделирование на физиологической основе (ПБПК) для учета индивидуальных вариаций от человека к человеку (УФ1) и для проведения межвидовой экстраполяции (УФ2) в рамках вида. Использование моделей ПБПК может снизить неопределенность и привести к другому МФ.

5.5 Установление ТИ вымываемых субстанций, считающихся канцерогенными

5.5.1 Процедура для канцерогенных вымываемых субстанций

После установления ТИ для рака ее необходимо рассмотреть вместе с другими значениями ТИ для нераковых конечных точек, для определения подходящей ТИ постоянного контакта, для использования в вычислениях ТЕ.

Для вымываемых субстанций, считающихся канцерогенными, необходимо применить исследование совокупности доказательств для определения подходящего метода установления ТИ на основе рака. Исследование совокупности доказательств подразумевает ответы на следующие вопросы:

15

ГОСТ ISO 10993-17-2011

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий.

В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»:

Часть 1 - Оценка и исследования;

Часть 2 - Требования к обращению с животными;

Часть 3 - Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию;

Часть 4 - Исследование изделий, взаимодействующих с кровью;

Часть 5 - Исследование на цитотоксичность: методы in vitro;

Часть 6 - Исследование местного действия после имплантации;

Часть 7 - Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации;

Часть 9    - Основные принципы идентификации и количественного

определения потенциальных продуктов деградации;

Часть 10 - Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия;

Часть 11 - Исследование общетоксического действия;

Часть 12 - Приготовление проб и контрольные образцы;

Часть 13 - Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий;

Часть 14 - Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики;

V

Часть 15 - Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов;

Часть 16 - Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания;

Часть 17 - Установление пороговых значений для вымываемых веществ;

Часть 18 - Исследование химических свойств материалов;

Часть 19    -    Исследование    физико-химических,    морфологических    и

топографических свойств материалов;

Часть 20 - Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий.

Оценка пригодности медицинского изделия для определенного использования включает сопоставление любых идентифицированных рисков в связи с клинической пользой. Риски, связанные с вымываемыми из медицинских изделий субстанциями, также необходимо учитывать.

Риски, связанные с воздействием опасных вымываемых субстанций, управляются путем определения вымываемых субстанций, вычисления сопряженного риска и ограничения воздействия до приемлемого уровня. Настоящий стандарт ISO 10993 описывает метод, с помощью которого вычисляются максимальные пределы переносимости на основании существующих данных по опасности для здоровья. Пороговые значения могут основываться на рисках для здоровья, которые могут быть как в отношении всего организма, так и локальными, немедленные или отдаленные и различаться по степени тяжести от незначительных местных негативных последствий до опасных для жизни. Эти пороговые значения могут быть установлены с использованием настоящего стандарта токсикологами или другими информированными и опытными лицами, способными принимать обоснованные решения на основании научных данных и знания медицинских изделий.

Выведенные допустимые пределы могут быть использованы любыми лицами. В дополнение к использованию ISO другими разработчиками стандартов, государственными организациями, нормативными агентствами и другими пользователями в целях установления пороговых значений как стандартов или норм производители и разработчики могут использовать пороговые значения (допустимые уровни) для оптимизации процессов и помощи в выборе материалов с целью охраны здоровья пациентов. В случае, если риски, связанные с воздействием определенных вымываемых субстанций, являются неприемлемыми, настоящий стандарт ISO 10993

VI

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 17

Установление пороговых значений для вымываемых веществ

Medical devices. Biological evaluation of medical devices.

Part 17. Establishment of allowable limits for leachable substance

Дата введения - 2013-01-01

1    Область применения

Настоящий стандарт устанавливает метод определения пороговых значений (допустимых уровней) для веществ, вымываемых из медицинских изделий. Он предназначен для использования при разработке стандартов и расчете соответствующих ограничений при отсутствии стандартов. Он устанавливает систематический процесс, путем которого выявленные риски при использовании токсикологически опасных субстанций в медицинских изделиях могут быть выражены количественно.

Настоящий стандарт не применим к изделиям, не имеющим контакта с пациентом (например, изделия для in vitro диагностики).

Воздействие конкретной химической субстанции может происходить из других источников, не имеющих отношения к медицинскому изделию, таких как пища, вода или воздух. Настоящий стандарт не описывает потенциал воздействия из таких источников.

2    Нормативные ссылки

Указанный ниже нормативный документ содержит положения, каковые путем ссылок в данном тексте являются положениями настоящего стандарта ISO 10993.

При датированной ссылке дальнейшие поправки или редакции любых из приведенных публикаций неприменимы

Издание официальное

Тем не менее, участники соглашений, основанных на настоящем стандарте ISO 10993, могут исследовать возможность применения новейшего издания нормативного документа, указанного ниже. При ссылке без даты применимо последнее издание указанного документа. Члены ISO и IEC ведут регистры действительных Международных Стандартов.

ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования)

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1    пороговое значение (допустимый уровень), АЛ:    Наибольшее

количество вымываемой субстанции, поступающее в тело путем воздействия медицинского изделия, признанное допустимым на ежедневной основе.

Примечание - Допустимые пределы выражаются в дозе на пациента на каждый соответствующий период воздействия. Используемыми единицами являются масса в отрезок времени, например, миллиграммы в день. Эти дозы отражают переносимый риск медицинского изделия в условиях предназначенного применения.

3.2    оценка полезности, БФ: Числовой фактор, принимающий во внимание пользу для здоровья вследствие применения медицинского изделия, содержащего обсуждаемую вымываемую субстанцию.

3.3    фактор сопутствующего воздействия, СЕФ:    Числовой    фактор,

учитывающий воздействие на пациента нескольких медицинских изделий, содержащих ту же вымываемую субстанцию.

Примечание - Этот фактор используется для нисходящей корректировки результата ТИ и массы тела.

3.4    значение по умолчанию: Значение, используемое при отсутствии данных, для фактора неопределенности или другого фактора, используемого в вычислении допустимого уровня.

3.5    вред здоровью: Физическое повреждение и/или ущерб здоровью.

3.6    польза для здоровья: Вероятность сохранения или улучшения здоровья.

3.7    опасность для здоровья: Потенциальный источник вреда для здоровья.

3.8    риск для здоровья: Сочетание вероятности причинения вреда здоровью и тяжести этого вреда.

ГОСТ ISO 10993-17-2011

3.9    анализ риска для здоровья: Использование существующей информации

для

идентификации опасности для здоровья и определения риска для здоровья.

3.10    вымываемая субстанция: Химическое вещество, выводимое из медицинского изделия действием воды или других жидкостей, связанных с использованием изделия.

Пример - Добавки, остатки стерилизующего средства, остатки обработки, продукты деградации, растворители, смягчители, смазочные вещества, катализаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, красители, наполнители и мономеры, и другие.

3.11    минимальный наблюдаемый уровень неблагоприятного воздействия, ЛОФУЛ: Минимальная концентрация или количество субстанции, обнаруженные путем исследования или наблюдения, вызывающие обнаруживаемое неблагоприятное изменение морфологии, функциональности, роста, развития или продолжительности жизни изучаемого организма при определенных условиях воздействия.

Примечание - Могут быть обнаружены изменения в морфологии, функциональности, росте, развитии или продолжительности жизни изучаемого организма, не считающиеся неблагоприятными.

3.12    минимально раздражающий уровень, МИЛ: Количество вымываемой субстанции, оказывающее минимальное раздражающее воздействие на пациента.

Примечание - Обычно выражается в миллиграммах, но иногда в миллиграммах на миллилитр, в этом случае значение должно быть умножено на объем (миллилитры), используемый для получения массы (миллиграммы).

3.13    модифицирующий фактор, МФ: Арифметическое произведение факторов неопределенности UFi, UF2 и UF3.

3.14    многократное воздействие: Более чем один контакт одного и того же пациента с медицинскими изделиями, содержащими одинаковую вымываемую субстанцию, одновременно или в разное время.

3.15    не раздражающий уровень, НИЛ: Наибольшее количество вымываемой субстанции, не вызывающее раздражения у пациента.

Примечание - Обычно выражается в миллиграммах, но иногда в миллиграммах на миллилитр, в этом случае значение должно быть умножено на объем (миллилитры), используемый для получения массы (миллиграммы).

3.16    уровень отсутствия наблюдаемого неблагоприятного воздействия, НОАЕЛ: Максимально возможная концентрация или количество субстанции,

обнаруженные путем исследования или наблюдения, не вызывающие обнаруживаемого неблагоприятного изменения морфологии, функциональности, роста, развития или продолжительности жизни изучаемого организма при определенных условиях воздействия.

Примечание - Могут быть обнаружены изменения в морфологии, функциональности, росте, развитии или продолжительности жизни изучаемого организма, не считающиеся неблагоприятными.

3.17    фармакокинетическое моделирование на физиологической основе

моделирования, ПБПК:    Система моделирования биологических эффектов,

учитывающая метаболические и фармакокинетические различия между видами животных.

Примечание - Такие данные необходимо использовать при их наличии.

3.18    фактор пропорционального контакта, ПЕФ: Числовой фактор контакта пациента с вымываемой субстанцией, учитывающий то, что медицинское изделие обычно не используется каждый день в течение всей интересующей категории воздействия.

Примечание - Этот фактор используется для восходящей регуляции произведения ТИ и массы тела.

3.19    повторное использование: Использование того же изделия тем же пациентом более чем один раз без повторной обработки.

3.20    безопасность: Отсутствие недопустимого риска для здоровья.

3.21    одновременное использование: Использование более чем одного изделия тем же пациентом одновременно.

3.22    переносимый уровень контакта, ТСЛ: Переносимое контактное воздействие вымываемой субстанции в результате контакта с медицинским изделием.

Примечание - Обычно выражается в миллиграммах на квадратный сантиметр поверхности тела.

3.23    ТСЛ-модифицирующий фактор, МФ_ТСл: Арифметическое произведение факторов неопределенности УФ₄, УФ 5 и УФ 6-

3.24    переносимое воздействие, ТЕ:    Произведение    переносимого

потребления, массы тела и фактора амортизации.

Примечание - Обычно выражается в миллиграммах в день на пациента.

3.25    толерантная доза, ТИ: Ожидаемое среднее ежедневное потребление субстанции за определенный период времени на основании массы тела, которое считается не причиняющим заметного вреда здоровью.

4