ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ	ГОСТРИСО
( IP/V 1 СТАНДАРТ	10993-14-
\ ) РОССИЙСКОЙ	2009
ФЕДЕРАЦИИ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 14

Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики

ISO 10993-14:2001

Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (IDT)

Издание официальное

Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании», а правила применения национальных стандартов Российской Федерации — ГОСТ Р 1.0-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения»

Сведения о стандарте

1    ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией «Институт медико-биологических исследований и технологий» (АНО «ИМБИИТ»)

2    ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 «Оценка биологического действия медицинских изделий»

3    УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от №14 декабря 2009 г. N« 762-ст

4    Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 10993-14:2001 «Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики» (ISO 10993-14:2001 «Biological evaluation of medical devices — Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics»).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, сведения о которых приведены в дополнительном приложении А

5    ВЗАМЕН ГОСТ Р ИС010993-14—2001

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет

© Стандартинформ.2010

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

ГОСТ Р ИСО 10993-14-2009

Содержание

1    Область применения...................................................1

2    Нормативные ссылки..................................................1

3    Термины и определения................................................1

4    Методы исследования..................................................2

4.1    Основные принципы................................................2

4.2    Исследования стоматологических изделий..................................2

4.3    Общие методы исследования..........................................2

4.4    Метод экстремального раствора.........................................2

4.5    Метод моделирующего раствора........................................5

5    Анализ фильтрата....................................................7

5.1    Общие положения..................................................7

5.2    Выбор химических веществ и элементов, предназначенных для анализа...............7

5.3    Чувствительность метода анализа.......................................8

6    Отчет об исследовании.................................................8

Приложение А (справочное) Сведения о соответствии национальных стандартов Российской

Федерации ссылочным международным стандартам......................9

Библиография........................................................10

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ИСО 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты серии ИСО 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий.

В серию ИС010993 входят следующие части под общим названием «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий»:

Часть 1 — Оценка и исследования:

Часть 2 — Требования к обращению с животными:

Часть 3 — Исследования генотоксичности. канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию:

Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью:

Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro;

Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации:

Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации;

Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации:

Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия:

Часть 11 — Исследование общетоксического действия;

Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы;

Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий;

Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики;

Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов;

Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания; Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ;

Часть 18 — Исследование химических свойств материалов;

Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов;

Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий.

Объектом настоящего стандарта являются методы идентификации и количественного определения продуктов деградации керамических материалов, которая возникает в результате изменения химических свойств готового к использованию медицинского изделия.

Данные, получаемые в результате идентификации и количественного определения химического состава продуктов деградации, служат основой для оценки риска и. при необходимости, биологической безопасности медицинских изделий из керамических материалов в соответствии с ИСО 10993-1.

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Ч а с т ь 14

Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики

Medical devices. Biological evaluation ol medical devices. Part 14. Identification and quantification of degradation

products from ceramics

Дата введения —2010—09—01

1    Область применения

Настоящий стандарт распространяется на исследование деградации керамических материалов, которая возникает в результате изменения химических свойств готового к использованию медицинского изделия, и устанавливает методы идентификации и количественного определения продуктов деградации:

-    метод экстремального раствора — метод ускоренного изучения деградации;

-    метод моделирующего раствора — метод изучения деградации в реальном времени.

Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми.

Стандарт не распространяется на методы исследования деградации керамических материалов, которая вызвана механической нагрузкой, энергией внешних излучений различной природы или износом изделия во время применения по назначению, а также на оценку биологического действия продуктов деградации, которую проводят в соответствии с ИСО 10993-1.

2    Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты:

ИСО 3310-1 Сита контрольные. Технические требования и методы испытаний. Часть 1. Сита из проволочной ткани

ИСО 3696 Вода для проведения анализа в лабораториях. Технические условия и методы испытаний

ИСО 5017 Изделия огнеупорные плотные фасонные. Определение объемной плотности, кажущейся пористости и истинной пористости

ИСО 6474 Имплантационные материалы для хирургии. Керамические материалы на основе окиси алюминия высокой чистоты

ИСО 6872:1995 Материалы керамические для зубоврачебных целей

ИС010993-1 Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования

ИС010993-9 Оценка биологического действия медицинских изделий. ЧастьЭ. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации

3    Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ИСО 10993-1. ИСО 10993-9, а также следующие термины с соответствующими определениями:

Издание официальное

3.1    керамический материал: Кристаллические материалы, не относящиеся к неметаллам и неорганическим веществам.

3.2    заготовка: Необработанный диск из исходного материала, используемого в конечном изделии.

3.3    осадок: Часть вещества, остающаяся после фильтрации на бумажном фильтре.

3.4    фильтрат: Раствор, прошедший через бумажный фильтр.

4 Методы исследования

4.1    Основные принципы

В настоящем стандарте рассмотрены два метода:

-    метод «экстремального раствора». Рассматривается как скрининг-метод исследования возможных продуктов деградации керамических материалов большинства видов при низких значениях pH;

-    метод «модельного раствора». Исследования проводят при физиологических значениях pH. наиболее типичных для условий in vivo.

На рисунке 1 представлена блок-схема, иллюстрирующая процесс принятия решения при выборе метода исследования.

Оба метода используют как для керамики в массе и в виде гранул, так и для керамических покрытий.

При необходимости использования образцов и объемов проб растворов, отличных от рекомендуемых размеров,приводят обоснование.

4.2    Исследования стоматологических изделий

4.2.1    Общие положения

Предлагаемые в настоящем стандарте методы предназначены для имитирования свойств биологических сред, наиболее отрицательно влияющих на керамические материалы. Для стоматологических керамических материалов, предназначенных для использования 8 ротовой полости, наиболее подходящие модельные среды приведены в ИСО 6872. Для других стоматологических изделий, таких как стоматологические имплантаты, описание метода исследования приведено в 4 4 настоящего стандарта.

4.2.2    Методы исследования стоматологических изделий, находящихся в ротовой полости

Исследование стоматологических изделий, находящихся в ротовой полости, проводится методом «экстремального раствора», который приведен в подразделе 8.4 ИСО 6872.

4.2.3    Характеристика образцов

Образцы должны быть охарактеризованы в соответствии с 4.4.4. Если плотность образца составляет не менее 99 % ее максимального теоретического значения, а среднее значение шероховатости менее 5 мкм. то значения истинной и видимой площадей поверхности равны.

4.2.4    Анализ результатов

Для анализа фильтрата он должен быть отделен от осадка согласно 4.4.7.6 и 4.4.7.11.

4.3    Общие методы исследования

4.3.1    Измерение массы

Массу измеряют с точностью до 0,0005 г. Число измерений одного образца должно быть не менее шести.

4.3.2    Методика высушивания

Высушивание в печи при температуре (100 г 2) °С продолжают до тех пор, пока изменение массы между взвешиваниями составит < 0.1 %. Рекомендуют исследуемую пробу высушивать в течение ночи и взвешивать с двухчасовым интервалом в течение следующего дня.

4.4    Метод экстремального раствора

4.4.1 Основные положения

Метод экстремального раствора — это метод с использованием буферного раствора лимонной кислоты с низким значением pH. Этот раствор выбран потому, что остеокласты высвобождают лимонную кислоту. Значение pH. равное 3.0. выбирают в качестве слабоагрессивной среды.

2

Если медицинское изделие, изготовленное из изучаемого материала, в реальных условиях подвергают воздействию более кислой среды, то выбор pH экстремального раствора ниже 3,0 должен быть обоснован.

4.4.2    Применение метода

Этот метод применяют к керамическим материалам всех видов, несмотря на то, что механизмы деградации при низких значениях pH могут не совпадать с механизмами деградации при уровне pH крови (7.35 — 7,45). Тем не менее, этот метод может служить в качестве скринингового теста для большинства материалов.

При исследовании предполагают, что материалы растворяются до их предельной растворимости. Чтобы ускорить процесс растворения до достижения предельной растворимости, образцы материала измельчают (см. 4.4.3.3).

4.4.3    Подготовка образцов

4.4.3.1    Форма образца

Исследуемый образец, изготовленный способом, аналогичным способу изготовления изделия, измельчают. Если образец имеет керамическое покрытие, то покрытие снимают с подложки и затем измельчают до необходимого размера. При невозможности определить размеры измельченных частиц, готовят навеску вещества из расчета 1 г на 20 см³ модельной среды.

4.4.3.2    Измельчение

Частицы материала получают путем измельчения образца в ступке из карбида вольфрама с помощью пестика.

4.4.3.3    Размер частиц

Частицы образца должны проходить через сито с отверстиями диаметром 400 мкм и удерживаться на сите с отверстиями диаметром 315 мкм . Для получения частиц заданного размера используют метод сухого сита, приведенный в ИСО 3310-1.

Если невозможно получить частицы указанного размера (например, при измельчении покрытия), используют гранулы меньшего размера. Размер частиц заносят в отчет об исследованиях.

Примечание — Использование частиц меньших размеров, чем определено в настоящем подпункте, вероятно, приведет к увеличению растворимости, и поэтому не ожидают уменьшения продуктов растворения и не ожидают соответствия рисков биологической безопасности.

4.4.3.4    Подготовка образца

Масса исходного материала зависит от егорастворимостииолределяетсявсоответствиис4.4.4.3:

-    если растворимость низкая, берут (5,00 г 0,05) г материала;

-    если растворимость высокая, берут (10,00 г 0,05) г материала.

4.4.4    Характеристика образца для метода экстремального раствора

4.4,41 Площадь поверхности

Должна быть дана характеристика газопоглощения образца с использованием соответствующего метода, например, методом no ASTM D4780.

4.4.4.2    Плотность

Плотность образца определяют в соответствии с ИСО 5017.

4.4.4.3    Растворимость

На основе информации изготовителя или других источников материалы, входящие в состав образца. классифицируют по их растворимости как материалы с «высокой» и «низкой» растворимостью следующим образом:

-    руководствуются рисунком 1 — Блок-схема принятия решения при выборе методов проведения исследований с использованием экстремального и моделирующего растворов;

-    если (5.0 + 0.05) г материала полностью растворяются в 100 см³ раствора в соответствии с 4.4.8. то материал обладает высокой растворимостью;

-    если (5.0 г 0.05) г материала не полностью растворяются в 100 см³ раствора в соответствии с 4.4.8. то материал обладает низкой растворимостью;

-    если информация отсутствует, то считают, что материал обладает высокой растворимостью.

4.4.4.4    Характеристика микроструктуры образца

Микроструктуру образца оценивают по рентгенограмме, полученной на рентгеновском дифрактометре с разрешающей способностью 28 и воспроизводимостью не менее 0.02° согласно ИСО 6474.

4

ГОСТ Р ИСО 10993-14-2009

4.4.5    Оборудование

4 .4.5.1 Контейнер для образца

В качестве контейнера для образца используют емкость объемом 250 см³ из полипропилена или полиэтилена высокой плотности. Для каждого измерения используют новый контейнер. Не рекомендуется использовать стеклянные контейнеры, так как они могут загрязнять исследуемые растворы.

4 4.5.2 Воронка Бюхнера

Используют воронку Бюхнера или подобную ей. способную удерживать нерастворенные частицы.

4.4.6    Буферный раствор лимонной кислоты

В качестве растворителя используют буферный раствор лимонной кислоты с уровнем pH 3.0 г 0.2 температурой (37 ± 1) °С. который готовят непосредственно перед использованием следующим образом: (21.0 2 0.02) г моногидрата лимонной кислоты растворяют в 500 см³ воды класса 2 по ИСО 3696 в мерном стакане вместимостью 1000 см³, добавляют 200 см³ 1 моль/л раствора гидроксида натрия, затем доливают водой класса 2 по ИСО 3696 до отметки. 40,4 см³ этого раствора смешивают с 59.6 см³ 0.1 моль/л раствора HCI.

Примечание — Если происходит химическая реакция между цитратиым буфером и исследуемым образцом, то этот метод не пригоден.

4.4.7    Ход анализа

4.4.7.1    Измеряют массу контейнера без образца.

4.4.7.2    Измеряют массу контейнера с пробой. Разницу между массами контейнера с образцом и без образца рассматривают как массу образца.

4.4.7.3    В контейнер с образцом добавляют (100 2 1) см³ буферного раствора лимонной кислоты. Необходимо, чтобы весь образец был покрыт раствором.

4.4.7.4    Контейнер с содержимым помещают в термостат при температуре (37 2 1)°Сна(120 ± 1)ч. Контейнер встряхивают на шейкере с частотой 2 Гц. Если образец полностью растворился менее чем за 120 ч, заканчивают анализ и заносят время растворения в отчет.

4 .4.7.5 Контейнер извлекают и дают остыть до комнатной температуры.

4 4.7.6 Взвешивают фильтрующий материал (например, фильтровальную бумагу) для определения его массы без осадка.

4.4.7.7    Раствор фильтруют, фильтрат оставляют для дальнейшего анализа, который не должен храниться в стеклянной посуде.

4.4.7.8    Фильтрующую среду (например, бумажный фильтр) промывают и фильтруют три раза с небольшим количеством воды (ИСО 3696, класс 2) для того, чтобы удалить буфер.

4.4.7.9    Осадок и фильтрующую среду высушивают до постоянной массы в присутствии влагопоглотителя (см. 4.3.2).

4.4.7.10    Измеряют массу фильтра с осадком. Разница между массами фильтра с осадком и без осадка и есть масса материала, осажденного на фильтре.

4.4.7.11    Разница между первоначальной массой пробы и массой осажденного материала и есть масса растворенного материала.

4.5 Метод моделирующего раствора

4.5.1    Основные положения

Метод моделирующего раствора основан на использовании буферного раствора с pH 7.4 ± 0.1. как определено в 4.5.6. Этот раствор моделирует нормальное значение pH для внутренней среды организма.

4.5.2    Применение метода

Этот метод применяют к керамическим материалам всех видов.

Примечание — Механизм деградации о этом методе может отличаться от механизма деградации в методе экстремального раствора.

4.5.3    Форма образца

4.5.3.1 Керамика с покрытием

При исследовании керамики с покрытием используют образцы круглой формы диаметром (36 г 1.0) мм и толщиной (2 ± 0.1) мм в соответствии с ИСО 6474. Необходимо отметить, что при умень-

5

шении соотношения площади поверхности к объему, чувствительность метода моделирующего раствора может снизиться. Для керамики всех других видов пробы готовят в соответствии с 4 4.3.

4.5.3.1.1    Контрольные диски

Опытные образцы должны быть подготовлены как покрытие на контрольных дисках.

Контрольные диски должны быть диаметром (36 г 1) мм и толщиной (2 г 0.1) мм. изготовлены из того же материала, что и субстрат, с соблюдением методики изготовления конечного изделия.

4.5.3.1.2    Диски с покрытием

Контрольные диски должны быть покрыты со всех сторон методом, который используют при изготовлении готового изделия.

Примечание — Из-за сниженного отношения площади поверхности к объему чувствительность анализа будет уменьшаться.

4.5.3.2    Керамика других видов

Испытуемые образцы должны быть измельчены для анализа с использованием методов, описанных в 4.4.3.2, и 4 4.3.3. Образцы готовят аналогично готовому изделию.

4.5.4    Характеристики образцов

4.5.4.1    Общие положения

Для образцов с покрытием должны быть зарегистрированы площадь поверхности, микроструктура и рентгеновские характеристики. Для всех других керамик должны быть зарегистрированы плотность, площадь поверхности, микроструктура и рентгеновские характеристики.

4.5.4.2    Плотность

Плотность образцов определяют по ИСО 5017.

4.5.4.3    Микроструктурная и рентгеновская характеристика

Рентгенограмму получают с помощью рентгеновского дифрактометра с разрешающей способностью и воспроизводимостью не менее 0,02^е.

Микроструктурный анализ проводят в соответствии с методами, приведенными в ИСО 6474.

4.5.4    4 Характеристика поверхности

Должна быть дана характеристика газологлощения образца с использованием соответствующего метода, например, методом по ASTM D4780.

4.5.5    Оборудование

4.5.5.1    Контейнер

В качестве контейнера для исследуемой пробы используют бутыль вместимостью 250 см³ из полипропилена или полиэтилена высокой плотности. В каждом исследовании для пробы используют новый контейнер.

4.5.5.2    Воронка Бюхнера

Используют воронку Бюхнера или подобную ей, способную удерживать нерастворенные частицы.

4.5.6    Буферный раствор

В качестве растворителя используют свежеприготовленный буферный раствор TRIS-HCI. Его готовят растворением 13,25 г TRIS (гидроксиметил) аминометана в 500 см³ воды класса 2 по ИСО 3696. Доводят pH 1 моль/л раствором HCI до pH 7.4 *0,1 при температуре 37 °С. Доводят объем раствора до 1000 мл водой класса 2 по ИСО 3696.

4.5.7    Анализ диска с покрытием

4.5.7.1    Общие положения

Диски с покрытием и без покрытия экспонируют в модельной среде, чтобы определить, наблюдается ли деградация в условиях настоящего моделирования.

4.5.7.2    Анализ контрольного диска

4.5.7.2.1    Помещают контрольный диск в контейнер для проведения анализа.

4.5.7.2.2    Вконтейнерсобразцомдобавляют(100 = 1) см³ буферного раствора лимонной кислоты. Необходимо, чтобы весь образец был покрыт раствором.

4.5.7.2.3    Контейнер с содержимым помещают в термостат при температуре (37 г 1) ^еС на (120 г 1) ч. Контейнер встряхивают на шейкере с частотой 2 Гц. Если образец полностью растворился менее чем за 120 ч, заканчивают анализ и заносят время растворения в отчет.

4.5.7.2.4    Контейнер извлекают и дают остыть до комнатной температуры.

4.5.7.2    5 Раствор фильтруют, фильтрат оставляют для дальнейшего анализа (см. раздел 5).

4.5.7.3    Анализ диска с покрытием

6