УТВЕРЖДАЮ Руководитель Федеральной службы по напору в сфере защиты прав потребителей и благ ополучия человека. Главный государственный санитарный врач Российской Федерации
А. Ю. Попова
23 июля 2014 г.
4.1. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Измерение массовой концентрации 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хнназолинил)-4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил|пиперазина монометансульфоната (доксаэозина мезнлат) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии
Методические указания МУК 4.1-3178—14
Свидетельство о государственной метрологической аттестации .N® 01.00225/205-50-12.
1. Назначение и область применения
Настоящие методические указания устанавливают порядок применения метола спектрофотометрии для измерения массовой концентрации доксазозина мезилата в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,015—0,150 мг/м .
Методические указания носят рекомендательный характер.
2. Характеристика вещест ва
2.1. Физико-химические свойства
Доксазозина мезилат является производным хиназолина.
Эмпирическая формула: C^H^NsO^S.
Молекулярная масса: 547,58.
Регистрационный номер CAS: 77883-43-3.
Доксазозина мезнпат - белый или кремовато-белый кристаллический порошок, температура плавления 275—-277 °С, легкорастворим в диметилсульфоксиде, растворим в диметилформамиде, труднорастворим в воде, этаноле, метаноле, практически нерастворим в ацетоне, ме-тиленхлориде. Растворим в смеси вода тетрагидрофуран (15 :35 по объему). а также в смеси вода-этанол в соотношении 1 : 1 по объему (10 г в
I дм*).
Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.
2.2. Токсикологическая характеристика
Доксазозина мезилат используется в медицинской практике в качестве антигипертензивного препарата и при гипертрофии предстательной железы. Препарат мапоопасен при поступлении внутрь, малотоксичен при парентеральном введении. Оказывает раздражающее действие на слизистые оболочки глаза, не вызывает раздражения кожных покровов при повторных аппликациях, не выявлена кожно-резорбтивная и кумулятивная активность доксазозина мезилата. При ингаляционном поступлении оказывает общетоксическое действие.
Предельно допустимая концентрация (11ДК) доксазозина мезилата в воздухе рабочей зоны 0,03 мг/м3, класс опасности 1.
3. Погрешность измерений
При соблюдении всех регламентных условий и проведении анализа в точном соответствии с прописью методика обеспечивает выполнение измерений массовой концентрации доксазозина мезилата с метрологи-
12. Оформление результатов анализа Результат количественного химического анализа представляют в
виде:
С ± 0,01 ■ 6- С, при Р = 0,95, где
С - среднее арифметическое значение результатов п определений, признанных приемлемыми, мг/м3,
± <5 - границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1). Если полученный результат анализа ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерения, то результат следует указать: «массовая концентрация доксазозина мезилата менее 0,015 мг/м3 (более
0,15 мг/м1)».
13. Контроль результатов измерений
15.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости
Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят.
а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;
б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сличительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).
Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.
Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CDo.9s по формуле:
Серн С,Р1 - средние значения массовой концентрации доксазозина мезилата, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м5;
CD0.9s - значение критической разности, % (табл. 1).
Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.3).
При разногласиях руководствуются ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.4).
13.2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории
Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-02, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 и показателя правильности по п. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02.
Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.
При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.
Разработаны сотрудниками ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н И. Пирогова Минздрава России ([Иванов Н. TJ). ОАО «ВНЦ КАП» (Голубева М. И., Крымова Л. И.) и ЗАО «Алгама» (Сергеюк Н. П.).
ческими характеристиками, не превышающими значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности Р * 0,95).
|
Таблица 1
Метрологические параметры |
|
Диапазон измерений массовой концентрации докса-зозина мезилата, мг/м3 |
Показатель точности (границы относительной погрешности) ±5,%, при Р = 0,95 |
Показатель повторяемости (относительное сред-неквадрвти-ческос отклонение повторяемости), о„% |
Показатель воспроизводимости (относительное сред-нсквадратиче-ское отклонение воспроизводимости).
Or, % |
Предел повторяемости, г, %, Р = 0,95, л = 2 |
Критическая разность для результатов анализа, полученных в двух лабораториях, CDo.95, % (л/ = п7 = 2) |
|
От 0,015 до 0,030 включ. |
30 |
6 |
9 |
17 |
22 |
|
Св. О.ОЗдо 0,15 включ. |
25 |
5 |
8 |
14 |
20 |
|
4. Метод измерений
Измерение массовой концентрации доксазозина мезилата выполняют методом спектрофотометрии.
Метод определения основан на способности растворов доксазозина мезилвта в смеси вода дистиллированная-сцирт этиловый 96 % в объемном соотношении 1 : 1 поглощать УФ-излучение.
Измерение производят при длине волны 246 нм.
Отбор проб проводят с концентрированием на фильтры аналитические аэрозольные.
Нижний предел измерения содержания доксазозина мезилата в анализируемом объеме пробы - 10 мкг.
Нижний предел измерения массовой концентрации доксазозина мезилата в воздухе - 0,015 мг/м3 (при отборе 667 дм3 воздуха).
Метод специфичен в условиях производства таблеток, содержащих доксазозина мезилат. Определению не мешают: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия крахмал гликолят, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
5. Средства измерений, реактивы, вспомогательные устройства и материалы
5.1. Средства измерений Спектрофотометр. Диапазон измерений (54 ООО—11 ООО) см'1, воспроизводимость волновых чисел (± 1,5) %
ГОСТ OJMLR76-1—II ГОСТ OIML R 111-1—09
Весы лабораторные 2-го класса точности, с наибольшим пределом взвешивания 200 г, диапазон взвешивания по шкале 1—100 мг, цена деления шкалы 1 мг, погрешность взвешивания по шкале ±0,15 мг Набор гирь
Аспирационное устройство трехканальное с диапазоном расхода 40—200 дм3/мин и пределом допустимой погрешности ± 5 %
Колбы мерные, 2-100-2 Колбы конические, 2-1000-2 Пипетки 1-1-2-1, 1-1-2-5, 1-1-2-10 Пробирки мерные с пришлифованными пробками Секундомер
Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими характеристиками.
5.2. Реактивы Доксазозина меэилат с содержанием основного вещества не менее 98,5 % в пересчете на сухое вещество НД 42-13620—05
Спирт этиловый 96 %-й ГОСТ Р 51723-01
Вода дистиллированная ГОСТ 6709-72
Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.
5.3. Вспомогательные устройства и материалы Аналитические аэрозольные фильтры гидрофобные на основе перхлорвинила (площадь рабочей поверхности фильтра 20 смг) (фильтры) ТУ 95-1892—89
Фильтродсржатели ТУ 95.72.05—77
Фильтры бумажные обезволенные средней плотности (фильтры бумажные)
Пюксы стеклянные 11алочки стеклянные Воронки химические
Кюветы кварцевые с толщиной оптического слоя 10 мм Дистиллятор Шкаф сушильный
Примечание. Допускается применение оборудования с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.
6. Требования безопасности
6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007 —76, ГОСТ’ 12.1.005-—88 с изменением 1.
6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004—91. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009- 90. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004-90.
6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019—09 и инструкцией по эксплуатации прибора.
6.4. Помешетю лаборатории должно быть оборудовало приточновытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать ПДК (ОБУВ), установленных ГН 2.2.5.1313-03 и 2.2.5.2308—07.
7. Требования к квалификации операторов К выполнению измерений и обработке их результатов допускается специалист, имеющий высшее образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедший обучение и владеющий техникой спектрофотометрического анализа, освоивший метод анализа в процессе тренировки и уложившийся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.
8. Условия измерений
8.1. Процессы приготовления растворов и подготовку проб к анализу проводят в следующих условиях:
- температура воздуха (20 ± 5) °С;
- атмосферное давление (84—106) кПа;
- относительная влажность воздуха не более 80 %.
8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.
9. Подготовка к выполнению измерений
' Перед выполнением измерений проводят следующие работы: подготовка посуды, приготовление растворов, подготовка спектрофотометра. установление градуировочной характеристики, контроль стабильности градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.
9.1. Подготовка посуды
Стеклянную посуду несколько раз промывают водопроводной водой, заливают хромовой смесью и выдерживают 1 ч. После этого посуду извлекают из хромовой смеси, ополаскивают несколько раз водопроводной водой, затем дистиллированной водой и сушат в сушильном шкафу. Чистую посуду хранят в закрытом виде.
9.2. Приготовление растворов
9.2.1. Основной стандартный раствор доксазозина мезилата.
Основной стандартный раствор доксазозина мезилата с массовой
концентрацией 500 мкг/см3 готовят растворением (0,05000 * 0,00015) г доксазозина мезилата в смеси вода днстиллированная-спирт этиловый 96%-й в объемном соотношении 1 : 1 в мерной колбе вместимостью 100 см1.
Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.
9.2.2. Рабочий стандартный раствор доксазозина мезилата № I с массовой концентрацией 100 мкг/см1 готовят разбавлением 20 см3 основного стандартного раствора в смеси вода листиллированная-спирт этиловый 96 %-й в объемном соотношении 1:1 в мерной колбе вместимостью 100 см3.
Раствор устойчив в течение недели при хранении в холодильнике.
9.2.3. Приготовление смеси вода дистиллироваиная-спирт этиловый 96 %-й в объемном соотношении 1 : 1. В конической колбе вместимостью 1 ООО см3 смешивают 500 см3 воды дистиллированной и 500 см3 спирта этилового 96 %-го, перемешивают и оставляют для самоохлаж-дения до комнатной температуры.
Раствор устойчив в течение месяца при хранении в холодильнике.
9.3. Подготовка прибора Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.
9.4. Установление градуировочной характеристики Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы доксазозина мезилата, устанавливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии согласно табл. 2.
Таблица 2
|
Растворы для установления грядуировочной характеристики при определении доксазозина мезилата |
|
Номер
градуи
ровоч
ного
раствора |
Объем основного стандартного раствора доксазозина мезилата с массовой концентрацией 500 мкг/см3, см3 |
Объем рабочего стандартного раствора доксазозина мезилата 1 с массовой концентрацией 100 мкг/см3, см1 |
Концентрация градуировочного раствора доксазозина мезилата, мкг/см3 |
Содержание доксазозина мезилата в анализируемом объеме раствора, мкг |
|
1 |
0,0 |
0,0 |
0,00 |
0,0 |
|
2 |
0,0 |
0,1 |
1,0 |
Ю.О |
|
3 |
0,6 |
о а |
2,0 |
20,0 |
|
4 |
0.0 |
0,3 |
3,0 |
30,0 |
|
5 |
0.1 |
0,0 |
5,0 |
50,0 |
|
6 |
0,16 |
0,0 |
8,0 |
80,0 |
|
7 |
0,2 |
0,6 |
10.0 |
100,0 |
|
Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.
На фильтры, помещенные в бкжсы, пипеткой вместимостью 1 см3 наносят основной стандартный раствор и рабочий стандартный раствор доксазозина мезилата Xs 1 в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью
5 см3 приливают по 5 см5 смеси вода дистиллировшшая-спирт этиловый 96 %-й в объемном соотношении 1:1 и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в пробирки мерные вместимостью 10 см5. Фильтры повторно обрабатывают 5 см3 смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96 % в объемном соотношении 1 ; 1 и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем тщательно отжимают и удаляют. Растворы объединяют в мерной пробирке вместимостью 10 см5 и доводят объем до метки смесью вода дистиллированная-спирт этиловый 96 % в объемном соотношении 1:1.
Оптическую плотность получаемых градуировочных растворов измеряют » кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 246 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества (табл. 2, раствор № 1).
Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им содержания доксазозина мезилата(мкг).
9.5. Контроль стабильности градуировочной характеристики Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в квартал, а также при смене реактивов и изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.
Для контроля стабильности готовят три градуировочных раствора по п. 9.4 (в начале, середине и конце диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с прописью методики.
Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:
<К где
Аи«> Ар - значение оптической плотности образца доксазозина мс-зплата для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;
К,р - норматив контроля, ж 0,5 • б, где
± 6 - границы относительной погрешности, % (табл. 1).
Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.
Если градуировочная характеристика не стабильна, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики et устанавливают заново.
9.6. Отбор проб воздуха
Отбор проб воздуха проводят в соответствии с ГОСТ 12.1.005-88 с изменением I «ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны» и Р 2.2.2006—05 (прилож. 9, обязательное) «Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны», раздел 2 «Контроль соответствия максимальным ПДК».
Одновременно отбирают две параллельные пробы.
Воздух аспирируют через фильтр, помещенный в фильтродержа-гель, снабженный металлической сеткой. Для измерения 'А ПДК докса-зозина мезплата необходимо отобрать не менее 667 дм3 воздуха в течение 6 мин 40 с.
Пробы можно хранить в бюксах с пришлифованными крышками п течение трех суток в холодильнике.
10. Выполнение измерения
Фильтр с отобранной пробой переносят в бюкс, приливают 5 см3 смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96 %-й в объемном соотношении 1 :1 и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в другой бюкс. Фильтр повторно обрабатывают 5 см3 смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96 %-й в объемном соотношении 1:1, оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой. Фильтр снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через фильтр бумажный в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см3. Объем раствора доводят до 10 см3 смесью вода дистиллированная-спирт этиловый 96 %-й в объемном соотношении 1:1.
Оптическую плотность получаемых анализируемых растворов измеряют d кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 246 нм по отношению к раствору сравнения, используя фильтр. Раствор сравнения необходимо предварительно профильтровать через фильтр бумажный.
Количественное определение содержания доксазозина мезилата в смеси вода дистиллированная-спирт этиловый 96 %-й в объемном соотношении 1 : I проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.
Примечание. Фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в воде вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток, содержащих доксазозина мезилат.
11. Вычисление результатов измерений
Массовую концентрацию доксазозина мезилата в воздухе рабочей зоны С, мг/м3, вычисляют по формуле:
(2)
о - количество вещества, найденное в анализируемом объеме раствора по градуировочной характеристике, мкг;
К20 - объём воздуха, отобранный для анализа (дм3) и приведенный к стандартным условиям (прилож. 1).
За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:
2\С,- С|-100 (C,+Cj) -г
С/, Ci - результаты параллельных определений массовой концентрации доксазозина мезилата в воздухе рабочей зоны, мг/м3; г - значение предела повторяемости, % (табл. 1).
Если условие (3) не выполняется, выясияют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.
