УТВЕРЖДАЮ ]*уководитсль Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главный государственный санитарный врач Российской Федерации

А. Ю. Попова

23 июля 2014 г.

4.1. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Измерение массовой концентрации 2-^(2-амино:тжси)метил]-4-(2-хлорфснил)-1,4-д111Идро--6-метнл-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 3-этил 5-метилового эфира малеата (амлоднпина малеат) в возду хе рабочей зоны методом спектрофотометрии

Методические указания МУК 4.1.3174—14

Свидетельство о государственной метрологической аттестации № 01.00225/205-51-12.

1. Назначение и область применения

Настоящие методические указания устанавливают порядок применения метода спектрофотометрии для измерения массовой концентрации амлодипина малеата в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,025—0,250 мг/лг.

Методические указания по измерению массовой концентрации амлодипина малеата в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии предназначены для использования в санитарно-гигиенических, экологических, лечебных и научных организациях, осуществляющих деятельность в области профпатологии и экологии человека.

Методические указания носят рекомендательный характер.

2. Характеристика вещества

2.1. Физико-химические свойства

Амлодипика малеат Структурная формула: И I

Эмпирическая формула: ОоН^С^О* • С* Н₄ 0₄ (1 : 1).

Молекулярная масса 524,96.

Регистрационный номер CAS: 88150-47-4.

Амлодипина малеат - порошок от белого до слегка жеятовато-зеленого цвета с температурой плавления 179—183 °С, очень малорас-творим в воде, малорастворим в спирте этиловом 96 %-м, растворим в метиловом спирте. Растворимость в спирте этиловом 96 %-м составляет 3,57 г в 1 дм³.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.2. Токсикологическая характеристика

Амлодипина малеат, производное дигидропиридина, обладает ан-тиангимальным, гипотензивным, сосудорасширяющим, спазмолитическим действием. Амлодипина малеат обладает раздражающим действием при контакте со слизистыми оболочками глаза, не оказывает местного раздражающего действия на кожу, не обладает способностью проникать через неповрежденные кожные покровы, проявляет слабую кумулятивную активность.

Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) амлодипина малеата в воздухе рабочей зоны 0,05 мг/м\

13. Контроль результатов измерений

13.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводимости

Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

а)    при возникновении спорных ситуаю*й между двумя лабораториями;

б)    при проверке совместимости результатов измерений, получен-ных при сличительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью СГ)₀.95 по формуле:

Ccpi, С_ср2 - средние значения массовой концентрации амлодипнна малеата, полученные п первой и второй лабораториях, мг/м³;

CD_0Stj - значение критической разности, % (табл. I).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.3).

При разногласиях руководствуются ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 (п. 5.3.4).

13.2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-02, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) от-

клонения повторяемости по п. 62.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 и показателя правильности по л. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатом контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.

Разработаны сотрудниками Г£ОУ ВПО РНИМУ им. II. И. Пирогова Минздрава России ([Иванов Н. rj), ОАО «ВНЦ БАВ» (Голубева М. И., Крымова Л. И.) и ЗАО «Алгама» (Сергеюк Н. П.).

3. Метрологические характеристики

При соблюдении всех регламентных условий и проведении анализа в точном соответствии с прописью методика обеспечивает выполнение измерений массовой концентрации амлодилина малеата с метрологическими характеристиками, не превышающими значений, представленных в табл. I (при доверительной вероятности Р » 0,95).

Таблица 1

Метрологические параметры

Диапазон измерений массовой концентрации амлодипина малеата. мг/м3 1Указатель точности {границы относительной погрешности), ±6,% при Р = 0,95 Показатель повторяемости (относительное среднеквадратическое отклонение повторяемости), Or. % Показатель воспроизводимости (относительное срсднеквалра-тическое отклонение воспроизводимости), Or, % Предел повто ряемо сти, г,%, Р — 0,95, п-2 Критическая разность для результатов анализа, полученных в двух лабораториях, {П,'П2- 2) От 0,025 до 0,05 включ. 35 9 14 25 35 Св. 0,05 до 0,25 включ. 25 6 9 17 22

4. Метод измерений

Измерение массовой конце1гтраиии амлодипина малеата выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов амлодипина малеата в спирте этиловом 96 %-м поглощать УФ-излучение.

Измерение производят при длине волны 220 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на фильтры аналитические аэрозольные.

Нижний предел измерения содержания амлодипина малеата в анализируемом объеме пробы - 20 мкг.

Нижний предел измерения массовой концентрации амлодипина малеата в воздухе - 0,025 мг/м³ (при отборе 800 дм³ воздуха).

Метод специфичен в условиях производства таблеток Тенокс®, содержащих амлодипина маяеат. Определению не мешают: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизироваяный, карбокснмс-тилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

5. Средства измерении, реактивы, вспомогательные устройства и материалы

5.1. Средства измерений Спектрофотометр. Диапазон измерений (54 ООО—11 ООО) см'¹, воспроизводимость волновых чисел ±1,5%

Весы лабораторные 2-го класса точности, с наибольшим пределом взвешивания 200 г, диапазон взвешивания по шкале 1—100 мг, цена деления шкалы 1 мг, погрешность взвешивания по шкале ±0,15 мг Набор гирь

Аспирационное устройство трехканальное с диапазоном расхода 40—-200 дм³/мин и пределом допустимой погрешности ± 5 %

Колбы мерные, 2-50-2, 2-100-2 Пипетки I-1-2-1, 1-1-2-5, 1-1-2-10 Пробирки мерные с пришлифованными пробками ГОСТ 1770-74 Секундомер    ГОСТ 5072 -79

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими техническими, метрологическими характеристиками и квалификацией.

5.2. Реаюпивы Амлодигшна малеат с содержанием основного вещества не менее 98 % в пересчете на сухое

вешество    НД-ЛС-000404-230410

Спирт этиловый 96 %-й, ректификат    ГОСТ Р 51723-01

Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

5.3. Вспомогательные устройства и материалы Аналитические аэрозольные фильтры гидрофобные на основе перхлорвинила (площадь рабочей поверхности фильтра 20 см² (фильтры)    ТУ 95-1892—89

Фильтродержатели    ТУ 95.72.05—77

Фильтры бумажные обеззоленные средней плотности (фильтры бумажные)

Бюксы стеклянные Палочки стеклянные Воронки химические

Кюветы кварцевые с толщиной оптического слоя 1C мм

Дистиллятор Шкаф сушильный

Примечание. Допускается применение оборудования с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

6. Требования безопасности

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007-76, 12.1.005'-88 с изменением 1.

62. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004—91. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009-90. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004-90.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019- 09 и инструкцией по эксплуатации прибора.

6.4 Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточновытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать ПДК (ОБУВ), установленных ГН 22.5.1313—03 и 2.2.5.2308—07.

7. Требования к квалификации операторов

К выполнению измерений и обработке их результатов допускается специалист, имеющий высшее образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедший обучение и владеющий техникой спектрофотометрического анализа, освоивший метод анализа в процессе тренировки и уложившийся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.

8. Условия измерений

8.1.    Процессы приготовления растворов и подготовку проб к анализу проводят в следующих условиях:

-    температура воздуха (20 ± 5) °С;

-    атмосферное давление (84—106) кПа;

-    относительная влажность воздуха не более 80 %.

8.2.    Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

9« Подготовка к выполнению измерений

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: подготовка посуды, приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, контроль стабильности градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9.1. Подготовка посуды

Стеклянную посуду несколько раз промывают нодопроволкой водой, заливают хромовой смесью и выдерживают ! ч. 11осле этого посуду извлекают из хромовой смеси, ополаскивают несколько раз водопроводной водой, затем дистиллированной водой и сушат в сушильном шкафу. Чистую посуду хранят в закрытом виде.

9.2. Приготовление растворов

9.2.1.    Основной стандартный раствор амлодипина мапеата с. массовой концентрацией 500 мкг/см³ готовят растворением (0,05000 ± 0,00015) г амлодипина мапеата в спирте этиловом 96 %-м в мерной колбе вместимостью 100 см³.

Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.

9.2.2.    Рабочий стандартный раствор амлодипина мапеата I с массовой концентрацией ЮО мкг/см³ готовят разбавлением 10 см³ основного стандартного раствора этиловым спиртом 96 %-м в мерной колбе вместимостью 50 см³.

Раствор устойчив в течение недели при хранении в холодильнике.

9.3. Подготовка прибора

Подготовку спектрофотометра проводит в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.4. Установление градуировочной характеристики Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы амлодипина малеата, устанавливают по шести сериям измерений по семи концентрациям вещества в каждой серии согласно табл. 2.

Таблица 2

Растворы для установления градуировочной характеристики при определении амлодипина малеата

1 1омер градуировочного раствора Объем основного стандартного раствори амлодипина малеата с массовой концентрацией 500 мкг/см3, см3 Объем рабочего стандартного раствора амлодипина малеата № 1 с массовой концентрацией 100 мкг/см3, см3 Концентрация градуировочного раствора амлодипина малеата, мкг/см3 Содержание амлодипина малеата в анализируемом объеме раствора, мкг 1 0,0 0,6 0,0 0,0 2 0,0 0,2 2,0 20,0 —з— 0,0 0,3 3.0 30,0 4 0,0 6,4 4,0 40,0 5 0,1 0,0 5,0 50,0 6 0,2 0,0 10,0 100.0 7 0,3 0.6 15,0 150,0 8 0,4 о о 20,0 200,0

Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.

На фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см³ наносят основной стандартный раствор и рабочий стандартный раствор амлодипина малеата № 1 в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре, и с помощью пипетки вместимостью 5 см³ приливают по 5 см* спирза этилового 96 %-го и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в пробирки мерные вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5 см³ спирта этилового 96 %-го и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем тщательно отжимают и удаляют.

Растворы объединяют в мерных пробирках вместимостью 10 cm^j и доводят объем до метки спиртом этиловым 96 %-м.

Оптическую плотность получаемых градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 220 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества (табл. 2, раствор № 1).

Строит градуировочную характеристику: на ось ординат наносят значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им содержания амлодшшна малеата (мкг).

9.5. Контроль стабильности градуировочной характеристики Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже I раза в квартал, а также при смене реактивов и изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности готовят три градуировочных раствора по п. 7.4 (в начале, середине и конце диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с прописью методики.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:

Д, - значение оптической плотности образна амлодшшна ма-леата для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

/Ср - норматив контроля, К_гр ~ 0,5 - где

±6- границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

9,6. Отбор проб воздуха

Отбор проб воздуха проводят в соответствии с ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1 «ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны» и Р 2.2.2006—05 (прилож. 9, обязательное) «Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны», раздел 2 «Контроль соответствия максимальным ПДК».

Одновременно отбирают две 1ираллельные пробы.

Воздух аспирируют через фильтр, помешенный в фильтродержа-тель, снабженный металлической сеткой. Для измерения 'Л ОБУВ амло-дипина малсата необходимо отобрать не менее 800 дм³ воздуха в течение 8 мин.

Пробы можно хранить в бюксах с пришлифованными крышками в течение недели.

10. Выполнение измерении

Фильтр с отобранной пробой переносят в бюкс, приливают 5 см * спирта этиловою 96 %-го и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в другой бюкс. Фильтр повторно обрабатывают 5 см³ спирта этилового 96 %-го. Фильтр снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через фильтр бумажный в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см³. Объем раствора

ДОВОДЯТ ДО МСТКИ СПИрТОМ ЭТИЛОВЫМ 96 %'М.

Оптическую плотность получаемых анализируемых растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 220 нм по отношению к раствору сравнения, используя чистый фильтр. Раствор сравнения необходимо предварительно профильтровать через фильтр бумажный.

Количественное определение содержания амлодипипа малсата в спирте этиловом 96 %-м проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.

Примечание. Фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в спирте этиловом 96 %-м вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток, содержащих амледипина малсат.

11. Вычисление результатов измерений

Массовую концентрацию амлодипина малеата в воздухе рабочей зоны С, мг/м, вычисляют по формуле:

а - количество вещества, найденное в анализируемом объеме раствора по градуировочной характеристике, мкг,

Vj₀ — объём воздуха, отобранный для анализа (дм³) и приведенный к стандартным условиям (прилож. 1).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:

С/, С₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации амлодипина малеата в воздухе рабочей зоны, мг/м³; г - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие (3) нс выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

12. Оформление результатов измерений

Результат количественного химического анализа представляют в

виде:

С J- 0.01 6С, при Р = 0,95, где

С - среднее арифметическое значение результатов п определений, признанных приемлемыми, мг/м³;

± 6 - границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).

Если полученный результат анализа ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то результат следует указать: «массовая концентрация амлодипина малеата менее 0,025 мг/м³ (более 0,25 мг/м³)».