МР 3.1.0075/1-13
Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам

Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование _Российской    Федерации_

3.1.5. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам

Методические рекомендации МР 3.1.5.0075/1—13

Издание официальное

Москва • 2014

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

3.1.5. ЭГ1ИДЕМИОЛ01 ИЯ. ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам

Методические рекомендации МР 3.1.5.0075/1—13

ББК51.9

H17

H17 Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резисте!гшых к антиретровирусным препаратам: Методические рекомендации.—М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014.—58 с.

ISBN 978—5—7508—1286—8

1.    Разработаны ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Федеральным научно-методическим центром по профилактике и борьбе со СПИД (II. II. Ладная, Д. А. Куевда, Д. Е. Киреев, А. Э. Лопатухин,

А. В. Кравченко, О. Г. Юрин, Н. В. Козырииа, В. В. Покровский); Управлением эпидемиологического надзора Федеральной службы по надзору в сфере зашиты прав потребителей и благополучия человека (Л. А. Дементьева).

2.    Утверждены и введены в действие руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты нрав потребителей и благополучия человека. Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г. Г. Онищенко 20 авгу ста 2013 г.

3.    Введены впервые.

БКК 51.9

ISBN 978—5—7508—1286—8

© Роспотребнадзор, 2014 О Федеральный центр гигиены н

эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014

MP 3.1.5.0075/1—13

Содержание

1.    Область применения...............................................................................................5

2.    Введение..................................................................................................................6

3.    Общие положения...................................................................................................7

4.    Порядок осуществления надзора за резистентностью ВИЧ к

АРВ-прспаратам...................................................................................................11

4.1.    Мониторинг индикаторов раннего предупреждения развития

резистентносги ВИЧ.....................................................................................13

4.2.    Исследования по эпидемиологическому надзору за слу чаями передачи резистентных к АРВ-прспаратам штаммов от пациента

к пациенту (надзор за первичной резистентностью ВИЧ).........................16

4.3.    Исследования по мониторингу приобретенной резистентности ВИЧ к АРВ-нрепаратам среди пациентов, получающих APT

первой линии.................................................................................................20

4.4.    Исследования по мониторингу резистентности ВИЧ перед началом

АРВ-терапии..................................................................................................22

5.    Общие принципы методов для определения лекарственной

устойчивости ВИЧ на основе секвенирования..................................................23

5.1.    Основные правила формирования консенсусной (результирующей)

нуклеотидной последовательности.............................................................24

5.2.    Основные правила интерпретации результатов..........................................26

5.3.    Мутации резистентносги ВИЧ к нуклсозидным ингибиторам

обратной транскриптазы (НИОТ) (Stanford HIV Drug Resistance Database summary June 22, 2013)..................................................................27

5.4.    Мутации резистентности ВИЧ к ненуклеозидным аналогам

ингибиторов обратной транскригггазы (ННИОТ) (Stanford HIV Drug Resistance Database summary June 22, 2013)................................................28

5.5.    Мутации резистентности ВИЧ к ингибиторам протеазы (ИИ) (Stanford

HIV Drug Resistance Database summary June 22, 2013)...............................28

5.6.    Мутации резистентносги ВИЧ к ингибиторам и»ггсгразы (Stanford

HIV Drug Resistance Database summary June 22, 2013)...............................29

6.    Современные тест-системы для выявления лекарственной

устойчивости ВИЧ................................................................................................29

6.1.    Основные характеристики современных тест-систем на основе

секвенирования для выявления лскарсгвенной устойчивости ВИЧ.........29

6.2.    Ограничения сущесгвующих тест-систем для выявления

лекарственной устойчивоеги.......................................................................30

6.3.    Альтернативные методы для выявления лекарственной

устойчивости ВИЧ........................................................................................31

7.    Противопоказания к назначению анализа на выявление резистентности

ВИЧ........................................................................................................................32

8.    Интерпретация результатов. Современные электронные базы данных

по вопросам лекарственной устойчивости ВИЧ................................................34

8.1. База данных лекарственной устойчивости ВИЧ Стэнфордского

университета (Stanford University IHV Drug Resistance Database)............34

3

8.2.    Российская база данных устойчивости ВИЧ к антиретровирусным

препаратам.....................................................................................................37

8.3.    Другие электронные базы данных по вопросам лекарственной

устойчивости ВИЧ........................................................................................38

9.    Мониторинг и оценка качества исследований но надзору за

цирку ляцией генетических вариантов    ВИЧ.......................................................38

10.    Представление результатов об исследованиях но резистентности ВИЧ

к АРВ-прспаратам в целях эпидемиологического надзора за резистентностью ВИЧ..........................................................................................40

11.    Распространение результатов..............................................................................41

12.    Обозначения и сокращения..................................................................................41

13.    Список сокращений названий лекарственных АРВ-прспаратов......................42

14.    Список литсратуры...............................................................................................43

Приложение I. Направление на определение лекарственной

резистентности ВИЧ......................................................................46

Приложение 2. Информированное согласие на участие в исследовании по резистентности ВИЧ к антиретровирусным

препаратам в регионах Российской Федерации..........................48

Приложение 3. Направление на определение лекарственной

резистентности ВИЧ......................................................................49

Приложение 4. Донесение о результатах исследования по определению

лекарственной резистентности ВИЧ............................................50

Приложение 5. Сведения о мероприятиях но профилаетике ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявлению и лечению больных ВИЧ по разделу «Мониторинг резистентности к

АРВ11».............................................................................................52

Приложение 6. Заявка на регист рацию на сайте «Российская база данных

устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам».............53

Приложение 7. Инструкция по заполнению отчетной формы «Донесение о результатах исследования по определению лекарственной резистентности ВИЧ» в рамках

ежемесячного наблюдения за реализацией приоритетного национального проекта «Сведения о мероприятиях по профилактике ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявлению и лечению больных ВИЧ».........................................54

4

MP 3.1.5.0075/1—13

УТВЕРЖДАЮ Руководитель Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главный государственный санитарный врач Российской Федерации

Г. Г. Онищенко

3.1.5. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам

Методические рекомендации МР 3.1.5.0075/1—13

1. Область применения

Методические рекомендации предназначены для специалистов органов и учреждений Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, научных учреждений, а также специализированных ЛПО, осуществляющих организационно-методическую работу по проведению диагностических, лечебных, профилактических и противоэпидемических мероприятий по ВИЧ-инфекции в субъектах Российской Федерации (центры по профилактике и борьбе со СПИД), организаторов здравоохранения, эпидемиологов, врачей-инфек-ционистов, специалистов в области лабораторной диагностики, а также специалистов других заинтересованных организаций.

В настоящих методических рекомендациях определены основные принципы организации и порядок осуществления эпидемиологического надзора за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к АРВ-прс-паратам. Целью данных рекомендаций является представление подходов к осуществлению эпидемиологического надзора за генетическими вариантами ВИЧ, циркулирующими в России, для минимизации возникновения, распространения резистентности к АРВ-препаратам в Российской Федерации, ограничения последствий распространения резистентности для здоровья населения.

5

MP 3.1.5.0075/1—13

Подходы к организации обследования на резистентность к АРВ-препаратам инфицированных ВИЧ пациентов, получающих терапию по клиническим показаниям, не являются целью данного руководства и изложены в других публикациях.

2. Введение

В настоящее время в Российской Федерации растет распространенность инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции). Со времени выявления в 1987 г. первого случая заражения ВИЧ всего были обнаружены более 770 тыс. ВИЧ-инфицированных россиян и сообщено о смерти 150 тыс. из них. В 2012 г. были зарегистрированы более 70 гыс. новых случаев ВИЧ-инфекции среди граждан Российской Федерации, а общее число живущих с заболеванием в России оценивалось в 1,2 млн человек. Все эти люди могут погибнуть от СПИД, если не получат необходимого лечения. В 2013 г. в Российской Федерации получали антиретровирусную терапию более 150 тыс. инфицированных ВИЧ в Российской Федерации. Современная антиретровирусная терапия существенно продляет жизнь инфицированных ВОТ и снижает риск передачи ВИЧ-инфекции от пациентов, полу чающих терапию.

Высокоактивная антиретровирусная терапия, которая должна проводиться пациенту пожизненно, может оказаться неэффективной в связи с выработкой резистентности к антиретровирусным препаратам. В связи с высокой степенью генетической вариабельности ВИЧ, акгивной репликацией вируса и необходимостью длительного приема АРВ-препара-тов возникновение резистентности ВИЧ неизбежно. Резистентность потенциально развивается ко всем ЛРВ-препаратам и может проявляться уже через 14—28 дней после назначения препарата. Распространение резистентности ВИЧ к APB-препаратам приводит к снижению эффективности терапии, увеличению смертности от ВИЧ/СПИД и рост)' стоимости антиретровирусной терапии.

Надзор за резистентностью ВИЧ к антиретровирусным препаратам позволил выделить 3 этапа в развитии устойчивости в странах мира. Первый этап - до 2000 г. - был связан с началом программ лечения в странах и ростом распространенности резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. В период с 2000 по 2005 гг. отмечался рост распространенности резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, связанный с расширением масштабов лечения преимущественно с применением препаратов этого класса. Последние несколько лет характеризуются, с одной стороны, снижением распространенности первичной (передаваемой) резистентно-

MP 3.1.5.0075/1—13

сти в связи с оптимизацией лечения, а с другой стороны, появлением множественно устойчивых штаммов ВИЧ.

В мире 9,7 млн человек получали антиретровирусную терапию к концу 2012 г. В странах с высоким уровнем дохода (в странах Западной Европы, Северной Америки, Австралии и Японии) средний уровень распространенности первичной резистентности у лиц, не имевших опыта применения АРВ-терапии, в последние годы составляет 10,0—17,0 %, оставаясь стабильным последнее десятилетие. В странах с низким и средним уровнем дохода распространенность первичной резистентности возрастала в период 2003—2010 гг., достигнув максимума - 6,6% в 2009 г.

Для пациентов, получающих APT, в зависимости от длительности приема препаратов уровень распространенности резистентности может составлять от 5,0—18,8 % в течение первых 12 месяцев терапии до существенно более высоких показателей в последующие годы. Среди пациентов с вирусологической неэффективностью терапии через 12 месяцев после ее начала 60,0—81,0% в разных регионах мира имеют резистентность ВИЧ к ЛРВ-препаратам, в основном к НИОТ и ННИОТ, у остальных пациентов основной причиной неэффективности терапии является низкая приверженность лечению.

В Российской Федерации в 2006—2010 гг. в 18 исследуемых регионах передающаяся лекарственная устойчивость ВИЧ встречалась с низкой частотой - менее 5 %, однако ее распространенность ежегодно увеличивалась.

На фоне быстро развивающейся эпидемии ВИЧ-инфекции в России и включения в лечение большого количества пациентов надзор за резистентностью ВИЧ к АРВ-препаратам в субъектах Российской Федерации является очень актуальным, поскольку предоставляет информацию для выбора предпочтительных эффективных схем антиретровирусной терапии первого и второго ряда, схем химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку и схем постконтактной химиопрофилактики.

3. Общие положения

ВИЧ-инфек1щя - болезнь, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническое заболевание, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы, приводящим к медленному ее разрушению вплоть до формирования синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), приводящего инфицированного ВИЧ к быстрой гибели. Преимущественное распространение ВИЧ среди молодого населения приводит к повышению смертности, сокращению рождаемости, уменьшению продолжительности жизни населения, сокращению чис-

7

ленности работающего населения, увеличению затрат на здравоохранение, вызывает многофакторное деструктивное воздействие на социальную и экономическую жизнь общества.

Возбудитель ВИЧ-инфекции - вирус иммунодефицита человека -относится к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Существует два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Антиретровирусная терапия (APT) является этиотропной терапией ВИЧ-инфекции. На современном этапе APT не позволяет полностью элиминировать ВИЧ из организма больного, но останавливает размножение вируса, что приводит к восстановлению иммунитета, предотвращению развития или регрессу вторичных заболеваний, сохранению или восстановлению трудоспособности пациента и предотвращению его гибели. Основным критерием эффективности APT является подавление размножения вируса, что выражается в снижении вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. Эффективная противоретровирусная терапия одновременно является профилактической мерой, снижающей опасность пациента как источника инфекции. Кроме того, в настоящее время активно применяются методы постконтактной и доконтактной химиопрофилактики АРВ-препаратами.

Антиретровирусные (противорстровирусные) препараты подавляют размножение ВИЧ, но не способны уничтожить генетический материал вируса, интегрированный в ДНК клетки человека, поэтому не позволяют достигнуть полного излечения от ВИЧ-инфекции.

Резистентность (устойчивость) ВИЧ — это способность ВИЧ проникать в человеческие клетки и размножаться в присутствии антиретровирусных препаратов. Снижение чувствительности ВИЧ к APT обусловлено возникновением мутаций в генах-мишенях АРВТ (кодирующих нуклеотидные последовательности ревертазы, протеазы, интегразы, поверхностных и струкгурных белков).

Резистентные штаммы ВИЧ могут возникнуть за счет развития мутаций вируса у пациентов, принимающих антиретровирусную терапию (приобретенная резистентность), или быть переданы неинфицирован-иым ранее людям от лиц, у которых такие штаммы присутствуют (первичная, передаваемая резистентность). Как первичная, так и приобретенная резистентность ВИЧ может приводить к снижению эффективности терапии ВИЧ-инфекции у отдельных пациентов и в популяции в целом, ограничивает возможности выбора антиретровирусных препаратов. И хотя для большинства пациентов с резистентностью ВИЧ стандартные схемы терапии второго ряда будут эффективны, в целом для популяции это может приводить к таким серьезным последствиям, как изменения в рекомендуемых предпочтительных схемах антиретрови-

MP 3.1.5.0075/1—13

русной терапии, удорожанию терапии, а как следствие, к снижению охвата лечением нуждающихся больных.

Резистентность ВИЧ возникает в том случае, если воздействие АРВ-преиаратов недостаточно для подавления репликации ВИЧ. Факторы, способствующие развитию резистентности, ВОЗ разделяет на четыре категории:

1.    Факторы, связанные с APB-препаратами и схемами терапии (неправильно подобранные схемы терапии, неверная дозировка, взаимодействие с иными лекарственными препаратами, сложные для приема схемы).

2.    Факторы, связанные с вирусом (высокая репликативная активность вируса, наличие у пациента резистентных штаммов до начала APT, и вероятное наличие у некоторых субтипов ВИЧ более низкого барьера к выработке резистентности).

3.    Факторы, связанные с пациентом (нарушение режима приема антиретровирусных препаратов при APT (приверженность), в том числе в связи с наличием других заболеваний, детским возрастом, боязнью стигмы и дискриминации и т. и.).

4.    Факторы, связанные с организацией лечения (системы закупок и поставок АРВ-прспаратов, дефицит кадров, неразвитая инфраструктура, снижение доступа для пациентов к различным видам медицинской помощи и т. и.).

При осуществлении надзора за распространением резистентности ВИЧ к APB-препаратам необходимо, согласно рекомендациям ВОЗ, организовать работу по трем ключевым направлениям: анализ индикаторов раннего предупреждения появления резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам; анализ распространенности первичной резистентности к АРВ-преиаратам; анализ распространенности резистентности к АРВП у больных на первой линии терапии (в том числе отдельно на старте терапии и у детей в возрасте до 18 месяцев). Ключевые составляющие системы надзора за циркуляцией резистентных штаммов ВИЧ, согласно рекомендациям ВОЗ от 2012 г., отражены на рис. 1. С увеличением числа пациентов, находящихся па антиретровирусной терапии второго ряда, должны потребоваться дополнительно исследования по распространенности резистентности к АРВП у больных на терапии второго ряда и схемах спасения, но в настоящее время в России это не актуально. Для более эффективного использования полученных данных должен также проводиться анализ распространенности различных типов, субтипов ВКЧ и циркулирующих рекомбинантных форм среди различных категорий больных. Исходя из полученной информации должны формироваться общенациональный подход к профилактике развития резистентности

9