ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ
СТАНДАРТ
РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ
Технологии лабораторные клинические
ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ КЛИНИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Часть 3
Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов
Москва
Стандартмнформ
2009
Предисловие
Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании», а правила применения национальных стандартов Российской Федерации — ГОСТ Р 1.0-2004 «Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения»
Сведения о стандарте
1 РАЗРАБОТАН Лабораторией проблем клинико-лабораторной диагностики Московской медицинской академии им. И М. Сеченова Росздрава, отделом сертификации и контроля качества клинических лабораторных исследований Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Росмедтехнологий, кафедрой биохимии Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК466 «Медицинские технологии»
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии Российской Федерации от 18 декабря 2008 г. № 557-ст
4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет
© Стандартинформ. 2009
Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии
II
ГОСТ Р 53022.3-2008
Содержание
1 Область применения...................................................1
2 Нормативные ссылки..................................................1
3 Термины и определения................................................1
4 Клиническая значимость лабораторной информации о состоянии внутренней среды человека. ... 2
4.1 Общие положения..................................................2
4.2 Физиологические и биохимические факторы, влияющие на результат лабораторного теста . . . 3
5 Правила разработки требований к клинической информативности лабораторных исследований. . . 3
5.1 Биологические и патофизиологические основы оценки клинической информативности лабораторных исследований ..................................................3
5.2 Вариация лабораторных результатов и ее виды...............................5
5.3 Референтные интервалы содержания аналитов и правила их установления.............6
5.4 Индексы индивидуальности аналитов и их влияние на характер применения соответствующих
тестов............................................................7
5.5 Математические и эпидемиологические методы в лабораторной информатике...........7
5.6 Выбор отсечных точек и их влияние на характеристику информативности лабораторных исследований ..........................................................11
Приложение А (рекомендуемое) Правила установления референтных интервалов и пределов. ... 14 Приложение Б (справочное) Математические основы расчетов для обнаружения патологических
отклонений значений аналитов...................................17
III
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Технологии лабораторные клинические ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ КЛИНИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Часть 3
Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов
Clinical laboratory technologies. Requirements for quality of clinical laboratory tests.
Part 3. Assessment of laboratory tests clinical significance
Дата введения — 2010—01—01
1 Область применения
Настоящий стандарт устанавливает единые правила оценки клинической информативности лабораторных исследований, выполняемых в клинико-диагностических лабораториях медицинских организаций в целях оценки состояния здоровья, клинической диагностики и слежения за эффективностью лечения пациентов. Настоящий стандарт может использоваться всеми организациями, учреждениями и предприятиями, а также индивидуальными предпринимателями, деятельность которых связана с оказанием медицинской помощи.
2 Нормативные ссылки
В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:
ГОСТ Р ИСО 15189-2006 Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентности
ГОСТ Р 50779.10-2000 Статистические методы. Вероятность и основы статистики. Термины и определения
ГОСТ Р 53022.2-2008 Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 2. Оценка аналитической надежности методов исследования (точность, чувствительность, специфичность)
Примечание — При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодно издаваемому указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года и по соответствующим ежемесячно издаваемым информационным указателям, опубликованным в текущем году. Если ссылочный стандарт заменен (изменен), то при пользовании настоящим стандартом следует руководствоваться заменяющим (измененным) стандартом. Если ссылочный стандарт отменен без замены, то положение. в котором дана ссылка на нею. применяется в части, не затра1ивающей эту ссылку.
3 Термины и определения
В настоящем стандарте применяют термины по ГОСТ Р ИС015189 и ГОСТ Р 50779.10. а также следующие термины с соответствующими определениями:
3.1 клиническая информативность: Способность лабораторного теста на основе информации. полученной в результате исследования определенного аналита в биологическом материале, характеризовать состояние внутренней среды организма у обследуемого лица и выявлять патологические отклонения.
Издание официальное
3.2 клиническая (диагностическая) специфичность лабораторного теста: Число лиц. правильно классифицированных по результатам исследования, как не находящихся в определенном состоянии. деленное на число всех лиц. не находящихся в определенном состоянии.
Примечание — Число истинно отрицательно классифицированных лиц. деленное на сумму клинически правильно отрицательно классифицированных и клинически ложно положительно классифицированных.
3.3 клиническая (диагностическая) чувствительность лабораторного теста: Число лиц. точно классифицированных по результатам исследования, как находящихся в определенном состоянии, деленное на число всех лиц в этом состоянии.
Примечание — Клинически истинно положительно классифицированные, деленные на сумму клинически истинно положительно классифицированных и клинически ложно отрицательно классифицированных.
3.4 референтный индивидуум: Лицо, отобранное на основании критериев включения в здоровую популяцию и исключения из нее, для формирования референтной популяции.
3.5 референтный интервал: Ограниченный референтными пределами и статистически охарактеризованный диапазон значений результатов лабораторных исследований определенного аналита, полученных при обследовании одного индивидуума или группы лиц, отобранных по специальным критериям, часто — интервал, который определяет 95 %-ный предел референтных значений, полученных в референтной популяции.
3.6 референтная популяция: Контингент референтных индивидуумов, значения аналитов в которой используются для сравнения со значениями, получаемыми у больного, страдающего определенным заболеванием: референтная популяция должна быть подобна, насколько это возможно обследуемым лицам, за исключением болезни, которая исследуется.
3.7 референтный предел: Верхний или нижний предел референтного интервала (не идентичный с порогом клинического решения).
3.8 порог клинического решения: Числовое значение определенного аналита. принятое на основании экспериментальных данных в качестве критерия наличия или отсутствия существенных сдвигов в состоянии внутренней среды и соответствующих клинических проявлений у обследуемого человека и объективного основания для принятия решения об оценке состояния пациента и применении лечебных мер.
Примечания
1 Пороги решений многих тестов имеют отношение к нескольким болезням.
2 В целях более точной диагностики клинических состояний для теста могут быть выделены несхолько порогов решения (обычно три).
3.9 оперативная характеристика: Функция, которая определяет вероятность принятия нулевой гипотезы относительно значений скалярного параметра, обычно обозначаемого Ра.
Примечание — Оперативная характеристика всегда равна единице минус значение критерия мощности.
3.10 кривая оперативной характеристики: Графическое представление оперативной характеристики.
Примечание — Для целей оценки клииичесхой информативности лабораторного теста используется кривая взаимной зависимости вероятностей ложиоположительных (чувсгвительность) и истинно положительных результатов (единица минус специфичность).
3.11 процентиль: Выраженный в процентах р-квантиль. то есть то значение переменной, ниже которого лежит p-доля распределения.
4 Клиническая значимость лабораторной информации о состояниивнутренней среды человека
4.1 Общие положения
Процесс клинической диагностики состоит в последовательном накоплении информации с целью уменьшения (вплоть до устранения) неопределенности в оценке состояния пациента, наличия и характера патологии у него. Клиническая лаборатория призвана уменьшать неопределенность оценки состояния пациента путем обнаружения и/или измерения в образцах биоматериалов, взятых у пациента, определенных эндогенных или экзогенных компонентов. Опредепенные компоненты функционально или структурно связаны с нарушением деятельности физиологической системы или поражением орга-
ГОСТ Р 53022.3-2008
на. и в силу этой связи отражают наличие и выраженность патологического процесса и характеризуют его причину, механизмы возникновения и развития. Клиническая (диагностическая) информативность лабораторных исследований тем выше, чем более близкое к истинному представление о наличии и характере патологии у пациента формируется на основе результатов этих исследований. Применительно к целям назначения и выполнения клинических лабораторных исследований клиническая информативность является одной из основных характеристик их качества, то есть соответствия потребностям клинической диагностики и мониторинга результатов лечения.
4.2 Физиологические и биохимические факторы, влияющие на результат лабораторного теста
Условием правильного использования лабораторной информации в клинической диагностике является обоснованная интерпретация результатов исследований с учетом влияния биохимических и физиологических механизмов.
При интерпретации результатов лабораторного исследования должны быть приняты во внимание следующие аспекты физиологии и метаболизма:
для аналита:
- структура или природа аналита.
- источник,
- распределение в организме.
- способ выведения или экскреции.
- биологический полупериод жизни,
- контрольные механизмы,
- физиологическая вариация;
для лекарств:
- структура.
- объем распределения и фармакокинетика,
- связывание с белком,
- активные метаболиты.
- клиренс.
- взаимодействие с другими лекарствами, которые могут влиять на биодоступность.
При оценке возможных механизмов отклонения результатов лабораторных исследований от параметров. свойственных состоянию здоровья, следует учитывать влияние патологических факторов:
а) повышение или понижение поступления аналита в данную биожидкость могут быть обусловлены:
- количеством ткани, в которой аналит синтезируется:
- скоростью синтеза:
- изменением доступности субстрата:
- нарушением пути метаболизма:
- изменениями в стимулирующих или тормозящих контрольных механизмах;
- проницаемостью капилляров;
- проницаемостью клеток (например, при повреждении клеток);
- прямым вливанием (внутривенным введением);
- абсорбцией из кишечника или места введения;
- сосудистым или лимфатическим дренажом ткани;
б) повышение или снижение удаления аналита из биожидкости, в которой производят измерение, происходит вследствие изменений в скорости катаболизма и скорости экскреции;
в) изменение объема распределения аналита (например, изменения в гидратации пациента);
г) изменения в структуре или активности аналита. ведущие к усилению или понижению степени его детекции аналитической системой (например, изменение связывания с белком).
5 Правила разработки требований к клинической информативности лабораторных исследований
5.1 Биологические и патофизиологические основы оценки клинической информативности лабораторных исследований
Информативность клинических лабораторных тестов определяется степенью уменьшения неопределенности представления о физиологическом процессе, состоянии органа или организма в
3
целом на основе результатов данных тестов. Для клинической диагностики лабораторная информация представляется ценной в нескольких отношениях:
- как средство выявления патологии, то есть отклонения от состояния здоровья;
- как способ различения между неодинаковыми формами патологии, то есть как средство дифференциальной диагностики;
- как средство наблюдения за изменением функций организма в ходе развития патологического процесса и лечебного противодействия ему;
- как средство определения целей лечения и оценки их достижения;
- как средство определения показаний для профилактических мер и оценки их эффективности.
Информационная ценность результатов различных лабораторных тестов определяется характером исследуемых компонентов биоматериалов (таблица 1) и возможным информационным содержанием получаемых с их помощью результатов исследований (таблица 2).
Таблица 1 — Характер объектов клинических лабораторных исследований |
Вид компонентов биоматериалов человека |
Исследуемый компонент биоматериалов (аиалит) |
Раздел лабораторной медицины |
Собственные клеточные элементы организма |
Клетки крови |
Гемоцитология |
Клетки тканей |
Цитология |
Эндогенные химические компоненты |
Субстраты, метаболиты, ферменты. коферменты |
Клиническая биохимия |
Гуморальные регуляторные компоненты: гормоны, медиаторы |
Лабораторная эндокринология и нейрохимия |
Факторы гемостаза и фибриноли-за: ферменты, тромбоциты |
Гемостазиология (коагулолотия) |
Биологические факторы распознавания и защиты |
Антигены, антитела.
Компоненты комплемента, цитокины. ростовые факторы.
Лимфоциты.
Макрофаги |
Клиническая лабораторная иммунология |
Носители генетической информации |
Геиы. нуклеиновые кислоты, нуклеотиды и их последовательности |
Молекулярная биология |
Экзогенные химические компоненты |
Токсины, металлы, спирты |
Лабораторная токсикология |
Лекарства |
Фармакохимия, фармакокинетика. Терапевтический лекарственный мониторинг |
Наркотические вещества |
Лабораторная наркология |
Экзогенные патогенные организмы |
Бактерии |
Бактериология |
Вирусы |
Вирусология |
Грибы |
Микология |
Паразиты (гельминты, простейшие) |
Паразитология |
|
Таблица 2 — Примеры информационного содержания результатов лабораторных тестов |
Характер информации |
Тест |
Изменение относительно референтного интервала |
Общая ориентация в состоянии пациента |
Число эритроцитов Число лейкоцитов |
в крови |
Повышение или понижение |
|
СОЭ |
в крови |
Повышение |
|
Белок, глюкоза, лейкоциты. бактерии |
в моче |
Повышение |
Оценка остроты со- |
Реактанты острой фазы |
Повышение |
СТОЯНИЯ |
Показатели кислотно-щелочного состояния, глюкоза. гемоглобин |
Повышение или понижение |
Оценка локализации поражения |
Системные маркеры (рилизинг-факторы гипоталамуса. гормоны гипофиза и периферических эндокринных желез) |
Повышение или понижение |
|
Органные маркеры (сердечные маркеры, функциональные печеночные и почечные тесты, панкреатические ферменты, простатический специфический антиген) |
Повышение |
|
Клеточные маркеры (компоненты клеток, специфически окрашиваемые красителями и флюорохромами; антитела к антигенам клеток) |
Выявление отклонений |
Оценка возможной ЭТИ0Л01ИИ |
Тесты на экзогенные патогенные организмы (бактерии. вирусы, грибы, паразиты).
Тесты на аутоангигела.
Тесты на дефицит экзогенных и эндогенных компонентов |
Положительный результат — выявление |
|
Молекулярно-биологические тесты (ДНК- и РНК-зонды. ПЦР и др.) |
Обнаружение характерных генетических отклонений |
Оценка диагноза определенной болезни |
Гликироваиный гемоглобин Кортикостероиды и АКТГ
Катехоламины и их метаболиты |
Повышение — наличие и степень тяжести диабета Повышение — наличие болезни или ситтдрома Кушинга
Повышение — наличие феохромоцигомы |
|
Основной задачей при оценке клинической информативности клинических лабораторных исследований является установление достигаемой с их помощью степени точности разграничения исследуемых и сопоставляемых состояний организма пациента или исследуемых групп пациентов (здоровье — болезнь; реакция на лечение — отсутствие реакции на лечение; благоприятный прогноз — неблагоприятный прогноз и т. п.).
Составляющими решения этой задачи служат:
- вариация лабораторных результатов и ее виды;
- референтные интервалы аналитов и правила их установления;
- индексы индивидуальности аналитов и их влияние на характер применения соответствующих тестов;
- применение статистических и эпидемиологических методов в лабораторной информатике;
- отсечные точки и их влияние на характеристику информативности лабораторных исследований.
5.2 Вариация лабораторных результатов и ее виды
При использовании результатов лабораторных исследований следует иметь в виду, что их значения отражают содержание искомых компонентов с некоторой степенью неопределенности, то есть с дисперсией этих значений, обусловленной несколькими видами вариации. Поэтому для выявления
5
патологических отклонений (патологической вариации) они должны быть дифференцированы от колебаний результатов, вызванных другими причинами (таблица 3).
Таблица 3 — Вариации лабораторных результатов, вызванные непатологическими факторами |
Вид вариации |
Причина и механизм возникновения колебаний |
Биологическая внутрииндивидуальная (персо- |
Колебания проявлений физиологических функций |
нальная) |
вокруг гомеостатических точек у обследуемого лица |
Биологическая межиндивидуальная (групповая) |
Интервалы колебаний гомеостатических точек у разных людей, составляющих популяцию |
Преаналитическая |
Влияние условий взятия, хранения и транспортирования в лабораторию образцов биологических материалов, взятых у пациентов |
Ятрогенная |
Влияние диагностических и лечебных воздействий на пациента перед проведением лабораторного теста |
Аналитическая (метрологическая) |
Колебания результатов измерений содержания аналитов в пробах биологических материалов, вызванные факторами случайных и систематических погрешностей аналитических процедур |
|
Влияние преаналитических и ятрогенных факторов вариации лабораторных результатов может быть минимизировано или точно охарактеризовано путем применения стандартизованных правил ведения преаналитического этапа клинических лабораторных исследований. Степень влияния аналитической вариации может быть охарактеризована и сведена до допустимого уровня применением методов исследования компонентов с проверенной аналитической надежностью (точностью, чувствительностью, специфичностью), соблюдением правил внутрилабораторного контроля качества методов клинических лабораторных исследований и правил применения пределов погрешностей измерений в клинико-диагностических лабораториях. В настоящем стандарте рассматриваются способы и критерии оценки клинической информативности лабораторных исследований, выполненных с учетом перечисленных требований, в качестве основы которых используют статистические методы и данные о биологической вариации значений содержания аналитов.
5.3 Референтные интервалы содержания аналитов и правила их установления
Для выявления патологических отклонений содержания аналитов от их значений, свойственных состоянию здоровья, последние могут быть охарактеризованы референтными интервалами, то есть дисперсией значений содержания аналитов, определенных в группе здоровых референтных индивидуумов. Референтные интервалы, установленные в здоровой популяции, отражают групповую биологическую вариацию и обычно применяются для разграничения патологии от состояния здоровья.
Правила установления референтных интервалов приведены в приложении А1).
Референтные интервалы ограничены референтными пределами, за которые при 96 %-ной вероятности обычно принимают 2.5 и 97,5 процентили.
Примечание — Возможно применение других процентилей о качестве референтных пределов, но это должно быть оговорено в условиях определения соответствующего референтного интервала.
Предусматривают разработку различных типов референтных интервалов. В их числе, наряду с унивариантными и не зависящими от времени популяционными референтными интервалами, предусмотрена возможность установления:
- мультивариантных областей, получаемых комбинированной обработкой нескольких лабораторных показателей в одной и той же группе референтных индивидов;
- референтных интервалов, зависящих от времени взятия материала для исследования с учетом биоритмов (оценка ритмической вариабельности и расчет узких повременных референтных интервалов должны проводиться адекватными математическими или статистическими методами);
- индивидуальных референтных интервалов, присущих вариации аналитов у данного индивидуума.
’ Правила гармонизированы с рекомендациями Международной Федерации клинической химии и лабораторной медицины.
6
ГОСТ Р 53022.3-2008
5.4 Индексы индивидуальности аналитов и их влияние на характер применения соответствующих тестов
Выход значений содержания аналита у обследуемого пациента за референтные пределы обычно принято считать признаком патологии. Универсальность такого подхода может быть ограничена особенностями индивидуальных свойств аналитов — широким диапазоном вариации результатов их определений. Для аналитов с малым диапазоном вариации в состоянии здоровья индивидуума вероятность выхода патологической вариации за популяционные референтные пределы меньше, чем для аналитов с большим диапазоном вариации. Эти особенности аналитов можно охарактеризовать количественно с помощью расчета их индекса индивидуальности II как отношения коэффициентов внутрииндивидуаль-ной и межиндивидуальной вариаций этих аналитов:
II = CV,ICVQ, (1)
где С V, — коэффициент внутрииндивидуальной биологической вариации;
CVG — коэффициент межиндивидуальной биологической вариации.
Диагностическая чувствительность теста тем выше, чем больше значение индекса индивидуальности.
Примечание — Значения индексов индивидуальности аналитов. наиболее часто исследуемых в клини-ко-диашосжческих лабораториях, могут быть рассчитаны на основе данных, приведенных в приложении Б ГОСТ Р 53022.2.
5.5 Математические и эпидемиологические методы в лабораторной информатике
В простейшем случае (использование одного лабораторного теста и возможное наличие одной формы патологии) присущие группе здоровых и группе больных определенной формой патологии результаты лабораторного теста формируют две кривые, частично накладывающиеся друг на друга (см. рисунок 1). Соотношение площади, описанной каждой кривой, с их накладывающимися частями дает количественную характеристику дискриминирующей (различающей) способности теста по отношению к изучаемой патологии.
Примечание — Применение отсечных точек для оценки тестов см. 5.6.
При интерпретации результатов лабораторных исследований полученные значения классифицируют как положительные, то есть подтверждающие наличие патологии, и как отрицательные, то есть не подтверждающие наличие патологии. Под влиянием факторов биологической и аналитической вариации может наблюдаться взаимное перекрытие значений результатов исследований между интервалами, свойственными группам больных и здоровых людей, что приводит к классификации части полученных значений как ложноположительных или ложноотрицательных. Истинно положительный
7