Товары в корзине: 0 шт Оформить заказ
Стр. 1
 

45 страниц

517.00 ₽

Купить ГОСТ ISO 10993-7-2011 — официальный бумажный документ с голограммой и синими печатями. подробнее

Официально распространяем нормативную документацию с 1999 года. Пробиваем чеки, платим налоги, принимаем к оплате все законные формы платежей без дополнительных процентов. Наши клиенты защищены Законом. ООО "ЦНТИ Нормоконтроль".

Наши цены ниже, чем в других местах, потому что мы работаем напрямую с поставщиками документов.

Способы доставки

  • Срочная курьерская доставка (1-3 дня)
  • Курьерская доставка (7 дней)
  • Самовывоз из московского офиса
  • Почта РФ

Устанавливает допустимые предельные значения для остаточного количества этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) в медицинских изделиях, стерилизованных ЭО, методы определения ЭО и ЭХГ и требования, в соответствии с которыми осуществляется выпуск изделий. Требования стандарта являются рекомендуемыми.

  Скачать PDF

Идентичен ISO 10993-7:1995

Действие завершено 01.10.2017

Оглавление

1 Область применения

2 Нормативные ссылки

3 Термины и определения

4 Основные требования

4.1 Общие положения

4.2 Категории изделий по продолжительности контакта

4.3 Допустимые пределы

4.3.1 Изделия постоянного контакта

4.3.2 Изделия длительного контакта

4.3.3 Изделия кратковременного контакта

4.3.4 Особые случаи

4.4 Определение остаточного содержания ЭО и ЭХГ

4.4.1 Вопросы безопасности

4.4.2 Определение остаточного содержания

4.4.3 Отбор образцов

4.4.4 Выбор объема модельной среды

4.4.5 Время и условия экстракции

4.4.6 Экстракция из изделий

4.4.7 Результаты анализа и их интерпретация

5 Выпуск продукции

5.1 Выпуск продукции без использования данных по кривым дегазации

5.2 Методика выпуска продукции с использованием кривых дегазации

Приложение А (обязательное) Оценка хроматограмм, полученных методом газовой хроматографии

Приложение В (обязательное) Газохроматографическое определение ЭО и ЭХГ

Приложение С (справочное) Факторы, влияющие на содержание остаточных веществ в изделии

Приложение D (справочное) Условия экстракции для определения остаточного содержания ЭО

Приложение Е (справочное) Логическое обоснование введения предельных значений

Библиография

Приложение ДА (справочное) Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам

Показать даты введения Admin

Стр. 1
стр. 1
Стр. 2
стр. 2
Стр. 3
стр. 3
Стр. 4
стр. 4
Стр. 5
стр. 5
Стр. 6
стр. 6
Стр. 7
стр. 7
Стр. 8
стр. 8
Стр. 9
стр. 9
Стр. 10
стр. 10
Стр. 11
стр. 11
Стр. 12
стр. 12
Стр. 13
стр. 13
Стр. 14
стр. 14
Стр. 15
стр. 15
Стр. 16
стр. 16
Стр. 17
стр. 17
Стр. 18
стр. 18
Стр. 19
стр. 19
Стр. 20
стр. 20
Стр. 21
стр. 21
Стр. 22
стр. 22
Стр. 23
стр. 23
Стр. 24
стр. 24
Стр. 25
стр. 25
Стр. 26
стр. 26
Стр. 27
стр. 27
Стр. 28
стр. 28
Стр. 29
стр. 29
Стр. 30
стр. 30

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

(МГС)

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

ГОСТ ISO 10993-7 — 2011

(ISC)

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ

СТАНДАРТ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 7

Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации

(ISO 10993-7:1995, ЮТ)

Издание официальное

Москва

Стандартинформ

2013

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены»

Сведения о стандарте

1    ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации и сертификации в машиностроении» (ВНИИНМАШ)

2    ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3    ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 29 ноября 2011 г. № 40)

За принятие стандарта проголосовали:

Краткое наименование страны по MK (ИСО 3166) 004—97

Код страны по MK (ИСО 3166) 004—97

Сокращенное наименование национального органа по стандартизации

Беларусь

BY

Госстандарт Республики Беларусь

Казахстан

KZ

Госстандарт Республики Казахстан

Кыргызстан

KG

Кыргызстандарт

Российская Федерация

RU

Росстандарт

Таджикистан

TJ

Таджи кстандарт

Узбекистан

UZ

Узстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. № 1310-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-7-2011 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2013 г.

5    Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-7:1995 Biological evaluation of medical devices — Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации).

Степень соответствия — идентичная (ЮТ).

Стандарт подготовлен на основе применения ГОСТ Р ИСО 10993-7-2009.

Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным международным стандартам приведены в дополнительном приложении ДА

6    ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок — в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования— на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет

©Стандартинформ, 2013

В Российской Федерации настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

ГОСТ IS0 10993-7—2011

Для методов жидкостной экстракции выбор подходящей модельной среды зависит от состава материала изделия и его фрагментов. Чтобы облегчить полное выделение ЭО из образца, в методе исчерпывающей экстракции предпочтение следует отдать жидкостям, которые растворяют материал образца, при условии, что данным методом в раствор не будут внесены мешающие вещества. Методы жидкостной экстракции в сочетании с анализом равновесной паровой фазы описаны в В.5.4. Такие методы могут оказаться удобными для отделения ЭО от мешающих химических веществ, соэкстрагируемых из вещества, составляющего основу образца. Модельные среды, приведенные в В.3.2, были оценены в ходе сравнительных межпабораторных исследований [66], [67]. Для того, чтобы установить пригодность других модельных сред для метода исчерпывающей экстракции, следует оценить эффективность экстракции по отношению к одному или нескольким методам, изложенным в настоящем стандарте.

Аналитическая методика предписывает в случае использования метода исчерпывающей экстракции при первичном анализе исследуемого образца проводить определение несколько раз, чтобы убедиться в количественном извлечении. Для изделий, содержащих относительно малые количества остаточного ЭО, общепринятые методы могут не обеспечить экстракцию этих количеств даже после относительно продолжительной экстракции.

Ь) Остаточное содержание ЭХГ

Для экстракции остаточных количеств ЭХГ из изделий обычно используют воду.

4.4.6.2.2 Изделия небольших размеров помещают в емкость для экстракции целиком и проводят экстракцию из всего изделия. Для изделий больших размеров, когда необходимо определить остаточное содержание ЭО в части изделия, отбирают представительные фрагменты материалов, входящих в состав изделия. В последнем случае следует соблюдать осторожность. При необходимости, для того, чтобы убедиться в правильности данных, полученных при анализе небольших образцов изделий больших размеров, отбирают несколько представительных фрагментов изделия.

Эти представительные фрагменты могут быть отобраны двумя способами. При наличии нескольких разных материалов доля каждого компонента по сравнению с массой образца должна соответствовать доле этого компонента по отношению к общей массе исследуемого изделия. В качестве альтернативы для исследования может быть выбрана часть изделия, если ее оценка показала, что она является наихудшей с точки зрения содержания остаточных продуктов. Выбранный метод должен быть обоснован.

4.4.7 Результаты анализа и их интерпретация

4.4.7.1 Вычисление количества экстрагируемых остаточных веществ

Общее количество экстрагируемых остаточных веществ АЕ, мг, рассчитывают исходя из концентрации остаточных веществ, обнаруженных в экстрактах, по формуле

AE = '£ER-EV,

о

где л —число экстракций;

ER — концентрация ЭО, определенная по калибровочной кривой, мг/мл;

EV — объем экстракта, мл.

Остаточное содержание при экстракции, моделирующей условия применения изделия, AR, мл, рассчитывают по формуле

AR=ER_m_

Р

где ER — концентрация ЭО, определенная по калибровочной кривой, мг/мл; т — масса экстракта, г; р — плотность воды, г/мл.

Остаточное содержание при исчерпывающей экстракции АЕ, мл, рассчитывают по формуле

АЕ

Rs ■ тР ms

где Rs — масса остаточных веществ, экстрагированных из образца, мг; mD — общая масса изделия, г; ms — масса образца, г.

4.4.7.2 Расчет средней действующей дозы (ADD) для сравнения с допустимыми значениями, представленными в 4.3

7

Для изделий постоянного контакта среднесуточную дозу ADD рассчитывают по формуле

АЕ 25000’


ADD =


где 25000 — продолжительность жизни, сут;

АЕ —в соответствии с 4.4.7.1.

Для изделий постоянного контакта ADD также должны соответствовать допустимым значениям, установленным для изделий длительного и кратковременного контакта.

Для изделий длительного контакта ADD рассчитывают по формуле

где 30 — число суток в месяце;

АЕ —в соответствии с 4.4.7.1.

Для изделия длительного контакта ADD также должны соответствовать допустимым значениям, установленным для изделий кратковременного контакта.

Для изделий кратковременного контакта ADD рассчитывают по формуле

ADD = АЕ,

где АЕ — в соответствии с 4.4.7.1.

5 Выпуск продукции

Изделия соответствуют настоящему стандарту, если они отвечают требованиям по содержанию ЭО и, при необходимости, ЭХГ.

Если имеются соответствующие экспериментальные данные по диффузионной кинетике остаточных веществ, изделия для оценки их качества можно сгруппировать по сходству материалов, процессу изготовления и применению (приложение С).

Для выпуска партии стерильных изделий используют один из методов, описанных в 5.1 и 5.2.

5.1    Выпуск продукции без использования данных по кривым дегазации

Когда результаты по кривым дегазации изделий отсутствуют, изделия могут быть выпущены, если они соответствуют настоящему стандарту, а данные, полученные в результате исследований, проведенных по методикам, описанным в приложении В, соответствуют требованиям по содержанию ЭО и, при необходимости, ЭХГ, установленным в 4.3.

5.2    Методика выпуска продукции с использованием кривых дегазации

Кривые дегазации используют для определения времени после стерилизации, необходимого для того, чтобы содержание остаточных веществ в изделиях или группах однородных изделий достигло значений, особенно в отношении ЭО, соответствующих требованиям 4.3. Изделия должны поставляться на рынок с учетом предварительно установленного времени после окончания стерилизации и условий, определяемых по экспериментальным кривым дегазации так, чтобы остаточные содержания ЭО в изделиях удовлетворяли требованиям 4.3.

Вопросы дегазации продукции, изложенные в приложении С, должны рассматриваться на основе данных о качестве простерилизованных партий, которые хранились в условиях контролируемой дегазации в разные времена года при разных температурах дегазации. Для получения экспериментальных данных при построении кривых дегазации необходимо учитывать наличие других, находящихся рядом, простерилизованных ЭО изделий.

Выпуск изделий, произведенных и простерилизованных в контролируемых условиях в соответствии с [1 ] ил и [2], осуществляют, если собраны данные минимум от трех партий изделий, простерилизованных в разное время. Миграция ЭО из большинства материалов и изделий протекает как кинетическая реакция первого порядка, то есть In [ЭО] пропорционален времени, прошедшему после стерилизации. График зависимости натурального логарифма экспериментально определенной концентрации ЭО от времени, прошедшего после стерилизации, линеен. Выпуск изделий определяется временем, прошедшим после стерилизации, соответствующим точке пересечения средней линии регрессии со значением максимально допусти-

ГОСТ IS0 10993-7—2011

мого уровня содержания остаточных веществ. Этот подход можно использовать для изделий, которые стерилизуются в количестве (число стерилизуемых партий), не достаточном для использования в методе, описанном ниже, или пока собираются данные по кривым дегазации. Использование для построения кривых дегазации регрессионного анализа данных, собранных в результате обработки достаточного числа временных точек, по меньшей мере, для трех партий изделий, обеспечивает выпуск изделий с допустимым содержанием остаточных веществ на прогнозируемом уровне (PL) с доверительной вероятностью 95 %. Кривые времени — концентрация для изделий, выполненных из комбинации различных материалов, могут не соответствовать этой простой модели во всей рассматриваемой области и потребовать отдельного рассмотрения.



Прогнозируемый уровень PL вычисляют по формулам:

где х0 — расчетное среднее значение времени выпуска изделия, соответствующее допустимому содержанию ЭО, ч; у0 — значение логарифма допустимого содержания ЭО; а — отрезок прямой линейной регрессии; b — угол наклона линии регрессии;

свободы;


PL — прогнозируемое предельное значение для одной единицы изделия; ta — значение коэффициента Стьюдента при доверительной вероятности а с (л—2)степенями

(Saf — дисперсия линии регрессии для остаточных веществ; у^ — среднее значение логарифма ЭО; п — число измеряемых величин;

х, — время, прошедшее с момента стерилизации, при котором были проведены измерения; хц — среднее время, прошедшее с момента стерилизации;

Е(х, -х^)2— сумма квадратов для х (время).

Все данные, используемые для выпуска изделий в соответствии с настоящим стандартом, должны быть получены в процессе экспериментов и анализов, выполненных по стандартизованным методикам.

При изменении условий стерилизации, перечисленных в приложении С, следует провести проверку содержания остаточных веществ в изделии. Если эта проверка показывает увеличение уровня остаточного содержания ЭО, чтобы убедиться в пригодности изделий, следует получить новые кривые дегазации остаточных веществ. 1

Приложение А (обязател ьное)

Оценка хроматограмм, полученных методом газовой хроматографии

А.1 Общие положения

В настоящем приложении устанавливается минимальный набор требований при выполнении аналитических методик, используемых для определения ЭО и ЭХГ.

А.2 Источники

Эти требования приведены в справочниках по газовой хроматографии [106] и перед выполнением какой-либо методики должны быть проанализированы аналитиком. Рекомендуется также просмотреть статьи, касающиеся пределов обнаружения [12], [18], [39].

А.З Обозначения

В настоящем приложении используют следующие обозначения (см. рисунки А.1, А.2):

R — разрешение;

Т — фактор образования «хвоста» пика;

f-i, t2 — время удерживания хроматографических пиков 1 и 2, где соответствует пику ЭО (или ЭХГ), a t2 — время удерживания ближайшего соседнего пика;

ИХ|, W2 — соответствующая ширина пиков, экстраполированная к базовой линии для пиков 1 и 2, выраженная в тех же единицах, что и время удерживания;

1/\/о об — ширина пика на уровне 5 % высоты;

f— расстояние от максимума пика до начала фронта пика;

к' — фактор емкости;

fa — время выхода компонентов, не удерживающихся на колонке, таких как воздух;

t — время удерживания основного пика определяемого остаточного вещества (ЭО или ЭХГ).

А.4 Минимальные требования

А.4.1 Для выполнения методик рекомендуется, чтобы параметры отвечали следующим минимальным требованиям (см. рисунки А.1, А.2).

Разрешение R рассчитывают по формуле

R = 2

(^2 ~ U)

(W2 + Wy) '

к'=


Значение разрешения при расчете по площади или высоте пика должно быть больше или равно 1,2. Альтернативно фактор емкости рассчитывают по формуле

Значение фактора емкости должно быть больше или равно 1,5. Фактор образования «хвоста» пика рассчитывают по формуле

т _ W0,05 2 f ■

Значение «хвоста» пика должно быть меньше или равно 1,5.

При количественной оценке низких концентраций ЭО или ЭХГ отношение сигнал—шум должно быть, по меньшей мере, 10:1 (для определения соотношения сигнал—шум может оказаться необходимым предусмотреть аттенюацию усилителя газового хроматографа 1x1).

Для вычисления разрешения и фактора образования «хвоста» пика скорость самописца должна быть не менее 10 см/мин, а высота пика должна составлять не менее 75 % полного размаха шкалы.

ГОСТ IS0 10993-7—2011

Отклик детектора


Максимум

Рисунок А.2 — Асимметричный хроматографический пик


А.4.2 Номинальное относительное отклонение калибровочного графика (RSD) должно быть меньше или равно 5 % для ЭО и ЭХГ для ряда используемых контрольных растворов

RSD = (f) 100,


о


2


(ZxSy)

п


п - 2


X


У п ’


где п — число измерении;

у — площадь или высота хроматографического пика; х — концентрация контрольного раствора;

S — наклон линии регрессии для калибровочного графика, рассчитанный по методу наименьших квадратов; X — среднее значение; о — стандартное отклонение; о2 — дисперсия.


11


Эти критерии рассчитаны при многократных анализах, по крайней мере, трех контрольных растворов, приготовленных таким образом, чтобы они охватывали всю линейную область калибровочного графика, используемого в анализе ЭО и ЭХГ.

А.5 Базовая линия хроматограммы

Рекомендуется, чтобы между отдельными хроматографическими измерениями базовая линия возвращалась на уровень, не превышающий 5 % первоначальной базовой линии.

А.6 Дополнительные источники информации

Когда необходимо внести изменения в аналитические методики, изложенные выше, рекомендуют использовать следующие источники информации: руководство по эксплуатации используемого газового хроматографа, различные учебники по газовой хроматографии.

12

ГОСТ IS0 10993-7—2011

Приложение В (обязател ьное)

Газохроматографическое определение ЭО и ЭХГ

В.1 Хроматографические методики

В.1.1 Методы определения остаточного содержания ЭО

Для количественного определения ЭО в экстактах используют различные методы. В научной литературе описан ряд методик проведения исчерпывающей экстракции с последующим определением ЭО методом газовой хроматографии. В библиографии даны ссылки на несколько опубликованных методов, а также на ряд обзорных статей. Возможно, также существует ряд неопубликованных методов для определения остаточного содержания ЭО. Опубликованные методы не всегда могут оказаться подходящими в связи с разнообразием изделий. Поэтому допускается использовать любой метод, являющийся аналитическим и оцененный в сравнении с утвержденными методами, изложенными в настоящем стандарте.

Метод является аналитическим, когда он обладает соответствующими точностью, селективностью, линейностью и чувствительностью, достаточными для определения уровня содержания этиленоксида в изделиях, который предназначен для анализа на соответствие предельным значениям остаточных количеств, установленным в 4.3, и применим к анализируемому изделию.

Методы, изложенные в настоящем приложении, являются арбитражными методами, по отношению к которым должен оцениваться любой альтернативный метод.

В настоящем приложении методы представлены таким образом, чтобы аналитик мог выбрать наиболее приемлемый. Для более детального обсуждения каждого метода следует обращаться к оригинальной литературе. Аналитики должны установить стабильность контрольных растворов, используемых для калибровки в хроматографических методиках, и убедиться, что не используются контрольные растворы с просроченным сроком годности.

В.1.2 Подготовка контрольных растворов ЭО

В.1.2.1 Общие положения

В следующих пунктах изложены в общих чертах методики приготовления контрольных растворов для газовой хроматографии.

Примечание — Альтернативой является приобретение контрольных образцов, стабильность которых гарантирована, изготовленных под контролем Good Manufacturing Practices.

Готовят контрольные растворы либо объемным методом при растворении известных объемов газообразной ЭО, либо гравиметрически, растворяя жидкий ЭО известной массы. В обоих случаях строят стандартный калибровочный график зависимости высоты или площади пика от концентрации ЭО.

1 — клапан; 2 — регулятор; 3 — трубки ПВХ; 4 — стакан с водой; 5 — флакон; 6 — входная игла 1; 7 — выходная игла 2; 8 — завинчивающаяся крышка с ПТЭФ прокладкой; 9 — баллон с газообразным ЭО

Рисунок В.1 — Устройство для приготовления стандартов ЭО

13

Соединяют баллон, содержащий ЭО с нормированными характеристиками, с флаконом объемом приблизительно 30 мл, снабженным пробкой, как показано на рисунке В.1, для чего трубкой связывают регулятор баллона с иглой для инъекций. Протыкают входной иглой (1) пробку флакона и опускают ее конец вниз до дна.

Внимание! Крайне важно для защиты аналитика от вредного действия проводить данную процедуру в вытяжном шкафу (см. 4.4.1).

Прокалывают пробку флакона второй иглой для инъекций так, чтобы кончик иглы находился в верхней части флакона. Присоединяют трубку к выходной игле (2) и опускают конец трубки в стакан с водой объемом 300 мл.

Начинают пропускать ЭО через систему таким образом, чтобы пузырьки вытесняемого газа выходили из трубки со скоростью один пузырек в секунду. Продувают сосуд в течение приблизительно 15 мин. Удаляют входную иглу (1) из флакона и уравновешивают давление газообразного ЭО в сосуде с атмосферным, что достигается удалением выходной иглы (2), как только исчезнут пузырьки в стакане с водой. В приближении к закону для идеальных газов можно показать, что концентрация ЭО во флаконе составит 1,83 мкг/мл при давлении 760 мм рт. ст.2) и температуре 20°С.

Концентрация этиленоксида рэо> мкг/мл, согласно закону для идеальных газов, может быть рассчитана для конкретной температуры f в градусах Цельсия и давления р, мм рт. ст., по формуле

Рэо = 0,706 2/3 + f ,

где 0,706 — значение, обратное газовой постоянной R для определения ЭО, гК/мм рт. ст. л.

В.1.2.2 Разбавления контрольных растворов ЭО для анализа методом равновесной паровой фазы

Разбавляют контрольный раствор, приготовленный согласно В.1.2.1, во флаконе (номинальный объем 15 мл). Объем флакона должен быть предварительно определен с погрешностью до 0,01 мл (при анализе образцов необходимо использовать флаконы такой же вместимости). Сначала во флакон пропускают сухой азот в течение 1 мин. Из флакона с газообразным ЭО отбирают около 10 мкл с помощью газового шприца. Удаляют шприц из флакона и поршнем шприца получают желаемый объем в положении с поднятой вверх иглой.

Помещают флакон, заполненный азотом, на конец направленной вверх иглы и вводят 10 мкл ЭО во флакон. Не прокачивая шприц, немедленно удаляют его из флакона. Теперь флакон содержит 18,3 мкг ЭО при температуре 20 °С и давлении 760 мм рт. ст. Уравновешивают концентрацию ЭО с окружающими условиями, как описано в В.1.2.1.

Вводят пробу газа 100 мкл из флакона в газовый хроматограф для получения хроматограммы. Анализ повторяют дважды. Приготавливают более высококонцентрированные контрольные растворы путем разбавления больших аликвот чистого газообразного ЭО. Так как во флаконах содержится свободный газообразный ЭО, контрольные растворы не нужно нагревать в отличие от других образцов.

В.1.2.3 Разбавления стандартных образцов ЭО для методов с участием растворителя

Примечания

1    Удобнее переносить жидкий ЭО с помощью предварительно охлажденного шприца. Следует принять меры предосторожности, чтобы игла шприца не касалась растворителя.

2    Опыт показал, что ошибки измерения, связанные с приготовлением основных растворов, постоянны и не зависят от объема приготовленного раствора. Относительная ошибка будет меньше, если приготовить и использовать большие объемы.

3    Данную методику используют также и для приготовления водных контрольных растворов ЭО.

Устанавливают баллон, содержащий газообразный ЭО с нормированными характеристиками, как описано

в В. 1.2.1, соединив его с флаконом, предварительно продутым, как описано выше, и помещенным в баню со смесью сухого льда с изопропанолом или аналогичную, чтобы сконденсировать газообразный ЭО в жидкость. К флакону через иглу для инъекций присоединяют только трубку, по которой поступает ЭО из баллона. Нет необходимости вставлять выходную иглу (2), так как ЭО собирают в жидком виде.

Заполняют флакон нужным объемом жидкого ЭО, перекрывают регулятор на баллоне и удаляют входную иглу (1) с трубкой. Достают флакон из бани со льдом.

Взвешивают герметично закрытую мерную колбу объемом 100 мл (с пробкой с покрытием из ПТФЭ), содержащую 60 мл растворителя, с погрешностью 0,1 мг. Добавляют в колбу пять капель жидкого ЭО и вновь взвешивают. Заполняют колбу растворителем до отметки 100 мл, переворачивают и перемешивают3).

ГОСТ IS0 10993-7—2011

Готовят ряд разбавленных растворов, смешивая аликвоты контрольного раствора с подходящим объемом растворителя. Если, например, точно 100 мг ЭО было добавлено к 100 мл растворителя, конечная концентрация будет составлять 1 мг/мл. Разбавляя 1 мл этого раствора до 10 мл, получают контрольный раствор с содержанием ЭО 100 мкг/мл. Таким же способом готовят контрольные растворы с более высокой и более низкой концентрацией ЭО. Готовят контрольные растворы таким образом, чтобы они охватывали всю область ожидаемых количеств ЭО в анализируемом образце. Вводят от 1 до 5 мкп аликвот каждого контрольного раствора в колонку хроматографа для получения значения площади или высоты пика. Определение повторяют дважды.

Для повышения точности объем вводимой пробы должен составлять не менее 10 % объема шприца.

В.1.3 Приготовление контрольных растворов ЭХГ

Взвешивают мерную колбу объемом 100 мл, содержащую 60 мл воды, с погрешностью 0,1 мг. По каплям добавляют ЭХГ (около 100 мг). Вновь взвешивают колбу. Если контрольные растворы хранят в течение некоторого времени, определяют разницу в массах; затем доводят объем до метки водой и перемешивают. Если контрольные растворы используют не сразу, их хранят в холодильнике (см. приложение Е). После 14 сут хранения контрольные растворы подлежат уничтожению.

Доводят контрольные растворы ЭХГ до комнатной температуры. Готовят, как минимум, три рабочих раствора различной концентрации. До использования контрольных растворов для построения калибровочного графика проверяют линейность параметров хроматографического пика в этих областях концентраций. Готовят контрольные растворы таким образом, чтобы они охватывали всю область ожидаемых содержаний ЭХГ в анализируемом образце. Для определения значения площади или высоты пика вводят аликвоты каждого контрольного раствора от 1 до 5 мкл в колонку хроматографа. Определение повторяют дважды.

В.2 Точность методов

В.2.1 Методы определения ЭО

Межлабораторная оценка ряда методов определения ЭО, изложенных в приложении В, [66]—[68], была проведена с использованием серий образцов, содержащих ЭО от 40 до к 350 мг/кг. Вычисленный общий коэффициент вариации изложенных методов представлен в таблице В.1.

Таблица В.1 — Сравнение коэффициентов вариации при внутри- и межлабораторном изучении методов

Определение ЭО

Межлабораторное изучение, %

Внутрилабораторное изучение, %

Метод равновесного пара

3,7

21,3

Метод с использованием ацетона

4,1

16,3

Метод с использованием DMF

2,9

8,3

Метод с использованием воды

2,7

17,0

При другом межпабораторном изучении проведена оценка метода определения ЭО, изложенного в В.5.6, [51]. Данные линейной регрессии были получены при сравнении результатов двух лабораторий для серий образцов, содержащих ЭО от 3,6 до 26 мг/кг. Рассчитанное уравнение регрессии у = 0,04 + 0,904 х; коэффициент корреляции (г) — 0,974 (р < 0,00001). Рассчитанный коэффициент вариации метода при межлабораторном изучении составлял 4,0 % при содержании ЭО в анализируемой матрице 14 мг/кг или 8,3 % при содержании ЭО 30 мг/кг (неопубликованные данные, представленные A. Nakamura, Н. Kikuchi и К. Tsuji).

В двух лабораториях были получены данные анализа образцов с тремя различными содержаниями ЭО с использованием как метода экстракции растворителем с последующим анализом равновесной паровой фазы, изложенного в В.5.4, [81], так и метода бромирования, изложенного в В.5.6, [51]. Результаты сравнивали, используя линейный регрессионный анализ. Были получены следующие характеристики регрессии: у = -0,03 + 1,07 х, коэффициент корреляции г = 0,999. При межпабораторном изучении методики, представленной в В.5.4, коэффициент вариации составлял 4,7 %; 1,8 % и 2,7 % при содержании ЭО в анализируемой матрице 12, 25 и 56 мг/кг соответственно, [77].

В.2.2 Методы определения ЭХГ

Межлабораторную оценку проводили с использованием метода определения ЭХГ, изложенного в В.5.7, [9]. Вычисленный коэффициент вариации был следующим:

7,46 % — при внутрилабораторном изучении;

10,99 % — при межпабораторном изучении.

Эти данные были получены для концентраций ЭХГ от 3,0 до 100 мкг/мл.

15

В.З Оборудование и реагенты

В.3.1 Оборудование

В.3.1.1 Газовый хроматограф, оснащенный пламенно-ионизационным детектором (FID) или детектором электронного захвата (ECD).

Примечание — Для получения воспроизводимых результатов предпочтительно использовать электронный интегратор.

В.3.1.2 Инъекционные иглы и трубки из поливинилхлорида, необходимые для приготовления контрольных растворов.

В.3.1.3 Мерная стеклянная посуда, снабженная пробками, покрытыми ПТФЭ, или прокладками из ПТФЭ, для приготовления контрольных растворов.

Примечания

1    Для стеклянной посуды с закатываемыми крышками необходим инструмент для закатки.

2    Следует соблюдать меры предосторожности при выборе стеклянной посуды подходящей вместимости, с тем чтобы уменьшить пространство, занятое равновесным паром, над раствором экстракта или контрольным раствором. При приготовлении жидких контрольных растворов или экстрактов пространство, занятое равновесным паром, должно быть менее или равно 10 % объема экстракта или контрольного раствора.

В.3.1.4 Микрошприц (объемом 5 или 10 мкл) для ввода аликвот экстракта в газовый хроматограф.

В.3.1.5 Вытяжной шкаф для обеспечения соответствующей вентиляции при приготовлении контрольных и других растворов.

В.3.1.6 Аналитические весы, обеспечивающие взвешивание с погрешностью до 0,1 мг.

В.3.1.7 Газовый регулятор для емкости, содержащей ЭО.

В.3.1.8 Газонепроницаемые шприцы объемом 10, 50, 100 и 1000 мкл для приготовления контрольных растворов и ввода равновесной паровой фазы в колонку газового хроматографа.

В.3.1.9 Лабораторный термошкаф для нагревания образцов до температуры (100 ± 2) °С.

В.3.1.10 Лабораторный термошкаф для нагревания образцов до температуры (37 ± 1) °С.

В.3.1.11 Водяная баня для термостатирования образцов при температуре (70 ± 2) °С.

В.3.1.12 Механический встряхиватель.

В.3.1.13 Стеклянные емкости для проведения анализа методом равновесного пара, снабженные прокладками с покрытием из ПТФЭ и закатанными крышками, номинальным объемом 20 мл для приготовления контрольных растворов при построении калибровочного графика.

Примечание — Для стеклянной посуды с закатываемыми крышками необходим инструмент для закатки.

В.3.1.14 Емкость с плоским дном и завинчивающейся крышкой объемом 4 мл (= 15 мм в диаметре), снабженная силиконовой прокладкой с покрытием из ПТФЭ и тонкой пленкой из ПТФЭ, которую используют для экстракции и получения производных ЭО.

В.3.1.15 Игла для ввода бромистоводородной кислоты диаметром 0,65 мм и длиной 24 мм.

В.3.1.16 Фильтр фирмы «Миллипор»1) с порами размером 45 мкм для фильтрации реакционной смеси перед хроматографическим определением.

В.3.1.17 Холодильная камера для хранения образцов при температуре от 2 °С до 8 °С.

В.3.2 Реагенты

В.3.2.1 Эпоксиэтан (этиленоксид) в подходящем газовом баллоне; содержание основного вещества — 99,7 %.

В.3.2.2 2-Хпорэтанол (этиленхпоргидрин); содержание основного вещества > 99 %.

В.3.2.3 1,2-Эпоксипропан (пропиленоксид), реактив.

В.3.2.4 Свежеперегнанная (дважды) бромистоводородная кислота, приготовленная следующим образом.

Перегоняют 100 мл 47 %-ной бромистоводородной кислоты в присутствии 100 мг хлорида олова (II). Первые 25 мл дистиллята отбрасывают, а следующие 50 мл собирают. Вновь перегоняют 50 мл дистиллята в присутствии 50 мг хлорида олова (II), отбрасывают первые 15 мл дистиллята и собирают следующие 20 мл бесцветной жидкости (температура кипения от 125 °С до 126 °С). Хранят в стеклянном контейнере со стеклянной пробкой и используют в течение недели.

В.3.2.5 Хлорид олова (II), реактив.

В.3.2.6 Вода, пригодная для газовой хроматографии по степени чистоты.

В.3.2.7 Этиловый спирт, пригодный для газовой хроматографии по степени чистоты.

В.3.2.8 Пропанон (ацетон), пригодный для газовой хроматографии по степени чистоты.

В.3.2.9 Диметилформамид (ДМФА), пригодный для газовой хроматографии по степени чистоты.

^ «Миллипор» — торговая марка продукта. Данная информация приведена только для удобства пользователей настоящего стандарта, она не является характеристикой качества изделий со стороны ИСО. Можно использовать аналогичные изделия, если показано, что результаты от этого не изменяются.

ГОСТ IS0 10993-7—2011

Содержание

1    Область применения........................................ 1

2    Нормативные ссылки....................................... 1

3    Термины и определения...................................... 1

4    Основные требования....................................... 2

4.1    Общие положения....................................... 2

4.2    Категории изделий по продолжительности контакта...................... 2

4.3    Допустимые пределы..................................... 2

4.3.1    Изделия постоянного контакта.............................. 3

4.3.2    Изделия длительного контакта.............................. 3

4.3.3    Изделия кратковременного контакта........................... 3

4.3.4    Особые случаи..................................... 3

4.4    Определение остаточного содержания ЭО и ЭХГ........................ 3

4.4.1    Вопросы безопасности.................................. 3

4.4.2    Определение остаточного содержания.......................... 4

4.4.3    Отбор образцов..................................... 4

4.4.4    Выбор объема модельной среды............................. 5

4.4.5    Время и условия экстракции............................... 5

4.4.6    Экстракция из изделий.................................. 5

4.4.7    Результаты анализа и их интерпретация......................... 7

5    Выпуск продукции........................................ 8

5.1    Выпуск продукции без использования данных по кривым дегазации.............. 8

5.2    Методика выпуска продукции с использованием кривых дегазации.............. 8

Приложение А (обязательное) Оценка хроматограмм, полученных методом газовой хроматографии    10

Приложение В (обязательное) Газохроматографическое определение ЭО и ЭХГ........... 13

Приложение С (справочное) Факторы, влияющие на содержание остаточных веществ в изделии . .    21

Приложение D (справочное) Условия экстракции для определения остаточного содержания ЭО ...    22

Приложение Е (справочное) Логическое обоснование введения предельных значений....... 23

Библиография............................................ 34

Приложение ДА (справочное) Сведения о соответствии межгосударственных стандартов ссылочным

международным стандартам............................ 39

ГОСТ IS0 10993-7—2011

В.4 Приготовление контрольных растворов

В.4.1 Приготовление контрольных растворов ЭО

Соответствующие контрольные растворы готовят методом, изложенным в В. 1.2.

В.4.2 Приготовление контрольных растворов ЭХГ

Контрольные растворы ЭХГ готовят методом, изложенным в В.1.3.

ВАЗ Приготовление контрольных растворов пропиленоксида (ПО)

Готовят контрольные растворы растворением ПО в этиловом спирте таким образом, чтобы получить раствор концентрацией 0,5 мкг/мл.

В.5 Экстракция из изделий

В.5.1 Общие положения

Готовят экстракты в соответствии с указаниями, представленными в 4.4.6.

В.5.2 Экстракция, моделирующая условия применения изделия

Для моделирования условий применения изделия в медицинской практике применяют воду. Осуществляют экстракцию в условиях, наиболее приближенных к тем, в которых применяют изделие.

Например, выполняют экстрагирование из изделий, контактирующих с кровью, и парентеральных изделий водой или другими жидкостями путем их полного заполнения, или пропуская модельную среду по тем каналам, по которым протекает кровь или жидкость (подходит любой метод).

Примечание — При полном заполнении необходимо убедиться, что отсутствуют пустоты.

Когда невозможно заполнить составные части изделия, контактирующие с пациентом или пользователем, помещают все изделие или исследуемый фрагмент изделия в подходящий контейнер, соблюдая нужное соотношение образец/модельная среда. Чтобы убедиться в достоверности данных, полученных при анализе небольших образцов или изделий большого размера, отбирают несколько представительных фрагментов изделия.

Образцы подвергают экстракции в течение времени, равного или превышающего наибольшее время контакта изделия с пациентом при однократном применении. Выбирают температуру экстракции в соответствии с 4.4.6. В качестве альтернативного метода готовят серию экстрактов (рекомендуется, как минимум, три), соответствующих нескольким более коротким периодам времени, и используют скорость экстракции для вычисления влияния при более длительном или многократном воздействии.

Если анализ не проводят сразу, декантируют экстракт во флакон и хранят, закрыв пробкой с прокладкой, покрытой ПТФЭ. Пространство, занятое равновесным паром, во флаконе с контрольным раствором или экстрактом должно быть менее 10 % общего объема. Экстракт хранят в холодильной камере до 4 сут. Когда для определения ЭО и ЭХГ используют водные экстракты, соблюдают меры предосторожности, так как в процессе хранения водного экстракта, [18], ЭО может превратиться в ЭГ или ЭХГ, или в оба этих продукта.

В.5.3 Методика исчерпывающей экстракции при повышенной температуре

Взвешивают 1 г образца с погрешностью 0,1 мг и помещают его во флакон объемом 15 мл с самоуплотняющейся мембраной и закатанной крышкой. Помещают герметично закрытый флакон в термошкаф, нагретый до 100 °С, и термостатируют в течение 60 мин. Вынимают флакон из термошкафа, доводят до комнатной температуры и энергично перемешивают до отбора пробы. Вводят 100 мкл пробы равновесной паровой фазы в колонку хроматографа (анализ повторяют дважды) и определяют высоты и площади пиков, соответствующих ЭО. Рассчитывают среднее значение для двух измерений.

Используя вытяжной шкаф, удаляют крышку с флакона и продувают его в течение 30 с сухим азотом. Используя новую мембрану, снова закатывают крышку и повторяют нагревание и ввод пробы до полного извлечения ЭО. Полное извлечение достигается, когда экстрагируемое количество ЭО составляет менее 10 % полученного при первой экстракции. С использованием калибровочного графика рассчитывают количество ЭО в образце, суммируя количества ЭО, полученные для средних значений измерений площадей или высот пиков при каждом из нескольких нагреваний образца.

Примечания

1    Выбор режима время/температура, описанного в В.5.3, относительно произволен. Более пригодной экспериментальной методикой является изменение времени для достижения равновесия парциального давления ЭО с паровой фазой. Будьте осторожны. При введении пробы игла не должна соприкасаться с наполнителем колонки. Опыт показал, что анализ горячих образцов сразу после того, как они были удалены из термошкафа, часто приводит к ошибке более 20 % из-за потери материала в шприце, так как при удалении шприца из флакона давление в шприце уравновешивается с атмосферным давлением. Некоторые материалы ресорбируют ЭО во время уравновешивания их температуры с комнатной. Существуют также некоторые материалы, которые полностью ресорбируют ЭО при охлаждении. При проведении анализа таких материалов может оказаться необходимым вводить исследуемые образцы и контрольные растворы в колонку хроматографа, пока они еще горячие или теплые, а затем прокачать шприц без дальнейшего охлаждения.

2    Рабочая группа 11 ИСО/ТК 194 изучала автоматизированные методики анализа равновесной паровой фазы с точки зрения их включения в будущие издания настоящего стандарта.

17

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ISO 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление единообразных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией их по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие соответствующую подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты серии ISO 10993 являются руководящими документами для прогнозирования и исследования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых изделий.

В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием «Оценка биологического действия медицинских изделий»:

Часть 1 — Оценка и исследования;

Часть 2 — Требования к обращению с животными;

Часть 3 — Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию;

Часть 4 — Исследование изделий, взаимодействующих с кровью;

Часть 5 — Исследование на цитотоксичность: методы in vitro;

Часть 6 — Исследование местного действия после имплантации;

Часть 7 — Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации;

Часть 9 — Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации;

Часть 10 — Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия;

Часть 11 —Исследование общетоксического действия;

Часть 12 — Приготовление проб и стандартные образцы;

Часть 13 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий;

Часть 14 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики;

Часть 15 — Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов;

Часть 16 — Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деградации и вымывания;

Часть 17 — Установление пороговых значений для вымываемых веществ;

Часть 18 — Исследование химических свойств материалов;

Часть 19 — Исследование физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов;

Часть 20 — Принципы и методы исследования иммунотоксического действия медицинских изделий.

Настоящий стандарт обосновывает необходимость проведения контроля содержания остаточных количеств этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) после стерилизации в изделиях медицинского назначения в связи с их токсическим действием в определенных концентрациях. В стандарте обращается особое внимание на биологические реакции, включающие раздражение, повреждение органов, мутагенность и канцерогенность у человека и животных, влияние на репродуктивную функцию у животных.

Методы исследования, изложенные в настоящем стандарте, взяты из международных, национальных стандартов, директив и нормативов.

Допускается применение других методов, обеспечивающих оценку биологического действия медицинских изделий в соответствии с требованиями международных стандартов.

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 7

Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации

Medical devices. Biological evaluation of medical devices Part 7. Ethylene oxide sterilization residuals

Дата введения — 2013—01—01

1    Область применения

Настоящий стандарт устанавливает допустимые предельные значения для остаточного количества этиленоксида (ЭО) и этиленхлоргидрина (ЭХГ) в медицинских изделиях (далее — изделия), стерилизованных ЭО, методы определения ЭО и ЭХГ и требования, в соответствии с которыми осуществляется выпуск изделий.

Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми.

Стандарт не распространяется на изделия, стерилизованные ЭО, но не имеющие контакта с пациентом (например, диагностические устройства, использующиеся in vitro).

2    Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:

ISO 10993-1:2003 Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования)

ISO 10993-3:2003 Biological evaluation of medical devices — Part3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию)

ISO 10993-10:2002 Biological evaluation of medical devices — Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия)

3    Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1    экстракция, моделирующая условия применения: Экстракция с использованием воды в качестве модельной среды, моделирующая реальные условия применения, выполняемая в соответствии с требованиями настоящего стандарта и позволяющая оценить остаточные количества ЭО и ЭХГ, воздействующие на пациента или пользователя изделий в процессе их применения по назначению.

Примечание — При оценке в аналитической лаборатории следует обратить особое внимание на то, чтобы экстракция данного вида проводилась в условиях, обеспечивающих наибольшее соответствие предполагаемому способу применения. Моделирование условий применения изделия в медицинской практике должно проводиться с учетом максимально возможного времени воздействия, принимая во внимание температуру воздействия и ткани, контактирующие с данным изделием.

3.2    исчерпывающая экстракция: Экстракция, выполняемая до тех пор, пока количество ЭО и ЭХГ в последующей порции модельной среды не будет составлять менее 10 % определенного при первой

Издание официальное

экстракции или пока не будет аналитически значимого увеличения в определяемых совокупных остаточных уровнях.

Примечание — Если невозможно показать исчерпывающий характер при оценке остаточных количеств, определение исчерпывающей экстракции принимается в указанном выше виде.

4 Основные требования

Примечание — Информация по источникам ограничений в настоящем стандарте так же, как и другая важная дополнительная информация, и руководство к использованию настоящего стандарта приведены в приложениях.

4.1    Общие положения

В настоящем разделе устанавливают максимально допустимые уровни остаточного содержания ЭО для отдельных изделий, простерилизованных ЭО. Регламентируется также максимальное содержание ЭХГ в случаях, когда его обнаруживают в медицинских изделиях, стерилизованных ЭО.

Для содержания этиленгликоля (ЭГ) никакие ограничения не устанавливают, поскольку оценка степени риска показывает, что, когда остаточные количества ЭО контролируют согласно требованиям настоящего стандарта, маловероятно присутствие биологически значимых остаточных количеств ЭГ (см. D.1, приложение D).

Требования, изложенные в настоящем стандарте, являются дополнением к программам биологических исследований, представленным в IS0 10993-1. При применении изделий, стерилизованных ЭО, следует обратить особое внимание на IS0 10993-3 и ISO 10993-10. При выполнении требований IS0 10993-1 следует учитывать остаточные количества ЭО в момент выпуска продукции для каждого конкретного изделия.

Результаты биологической оценки изделия могут обусловить более жесткие, чем приведенные в 4.3 требования, предназначенные для учета обычных реакций. Например, при биологической оценке раздражающее действие должно рассматриваться для всех изделий, в частности для изделий малых размеров (см. D.2 приложение D). Настоящий стандарт не учитывает возможности острых локальных реакций, для которых могут быть получены неудовлетворительные данные. Следует обратить внимание на возможность таких реакций, особенно для небольших изделий, и учитывать концентрацию ЭО на единицу площади поверхности.

4.2    Категории изделий по продолжительности контакта

Для установления максимальной суточной дозы ЭО и ЭХГ, которая может выделяться из изделия и воздействовать на пациента, изделие в зависимости от продолжительности контакта относят к определенной категории.

Согласно ISO 10993-1 изделия однократного, многократного или непрерывного применения по продолжительности контакта относят кодной из трех категорий:

А — изделия кратковременного контакта продолжительностью не более 24 ч;

В — изделия длительного контакта продолжительностью свыше 24 ч, но не более 30 сут;

С — изделия постоянного контакта продолжительностью свыше 30 сут.

Примечания

1    Если материал или изделие могут быть отнесены более чем к одной категории по продолжительности контакта, следует выбирать более жесткие условия исследований. При многократном применении изделия для принятия решения, к какой категории следует отнести изделие, учитывают возможный кумулятивный эффект, принимая во внимание период времени между повторными применениями.

2    В настоящем стандарте термин «многократное применение» означает применение одного и того же изделия более одного раза.

4.3    Допустимые пределы

Для каждого изделия максимально допустимые дозы ЭО и ЭХГ, которые воздействуют на пациента, не должны превышать значений, приведенных ниже для соответствующей категории.

Примечание — Предельные значения для изделий постоянного и длительного контакта выражаются в максимальной среднесуточной дозе. Для изделий, имеющих постоянный контакт, введены ограничения для первых 24 ч и для первых 30 сут, а для изделий длительного контакта — для первых 24 ч. Эти ограничения устанавливают предельные значения ЭО и ЭХГ, которые могут воздействовать на пациента в ранние периоды времени. Методика, которую использовали для установки допустимых предельных значений, описана в D.2.

2

ГОСТ IS0 10993-7—2011
4.3.1    Изделия постоянного контакта

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 0,1 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭО должна быть не более:

20 мг — в течение первых 24 ч;

60 мг— в течение первых 30 сут;

2,5 г— в течение жизни.

Среднесуточная доза ЭХГ для пациента должна быть не более 2 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭХГ должна быть не более:

12 мг — в течение первых 24 ч;

60 мг— в течение первых 30 сут;

50 г — в течение жизни.

4.3.2    Изделия длительного контакта

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 2 мг. Дополнительные требования: максимальная доза ЭО должна быть не более:

20 мг — в течение первых 24 ч;

60 мг — в течение первых 30 сут.

Среднесуточная доза ЭХГ должна быть не более:

12 мг — в течение первых 24 ч;

60 мг — в течение первых 30 сут.

4.3.3    Изделия кратковременного контакта

Среднесуточная доза ЭО для пациента должна быть не более 20 мг.

Среднесуточная доза ЭХГ для пациента не должна превышать 12 мг.

Примечание — Одновременное использование нескольких изделий или использование изделий для новорожденных может привести к дополнительному воздействию, как указано в Е.2.1.1, приложение Е.

4.3.4    Особые случаи

Для систем, состоящих из нескольких изделий, предельные дозы должны рассчитываться отдельно для каждого изделия.

Остаточное содержание ЭО в интраокулярных линзах должно быть не более 0,5 мкг ЭО на линзу в сутки и 1,25 мкг на линзу.

Для оксигенаторов и сепараторов крови среднесуточная доза ЭО для пациента не должна превышать

60 мг.

Для изделий, предназначенных для экстракорпоральной очистки крови, используют предельные содержания ЭО и ЭХГ, установленные для изделий длительного и кратковременного контакта, но допустимая доза ЭО в течение всей жизни может быть превышена.

Примечание — Рациональный подход для определения предельного содержания ЭО для некоторых изделий, не соответствующих общим требованиям, представлен в Е.2.1.3, приложение Е.

4.4    Определение остаточного содержания ЭО и ЭХГ

Метод определения остаточного содержания ЭО и ЭХГ для проверки соответствия требованиям, изложенным в 4.3, заключается в экстрагировании остаточных количеств из образцов, количественной оценке, анализе и интерпретации полученных данных.

4.4.1 Вопросы безопасности

Аналитики и другие лица, работающие с образцами, должны выполнять все работы, связанные с использованием химических реагентов и растворителей, необходимых для данных методов, под вытяжным шкафом, в соответствующей защитной одежде, а перед использованием каждого химического реактива ознакомиться с информацией по безопасности материалов.

4.4.1.1ЭО

Это воспламеняющийся и высокоактивный газ, оказывающий раздражающее действие на поверхность тела. Обладает мутагенным действием, проявляет фетотоксичные и тератогенные свойства и может повреждать многие органы организма человека. При изучении канцерогенных свойств ингаляционное воздействие на животных вызывало неопластические изменения нескольких типов, включая лейкемию, опухоли мозга и молочной железы, в то время как прием внутрь и внутрикожное введение вызывали опухоли лишь в месте контакта.

4.4.1.2ЭХГ

Это воспламеняющаяся жидкость, которая оказывает раздражающее действие на поверхность тела, вызывает острую токсичность и легко всасывается в кожу в количествах, оказывающих токсическое дей-

3

ствие. Обладает слабым мутагенным действием, может вызывать фетотоксические и тератогенные изменения, может повреждать различные органы, включая легкие, почки и сердечно-сосудистую систему. Исследования канцерогенности на животных дал и отрицательные результаты.

4.4.2    Определение остаточного содержания

Для определения остаточных количеств ЭО и, при необходимости, ЭХГ, воздействующих на пациента, необходимо использовать узаконенные методики экстракции и анализа.

Примечание — Если по результатам анализов, проведенных по методикам, представленным в В.5.2 и В.5.7, приложение В, ЭХГ не обнаружен, в дальнейшем его определение не требуется.

Методики, удовлетворяющие этим требованиям, представлены в приложении В. Допускается использование любого аналитического метода при условии, что он обоснован, то есть показано, что он удовлетворяет требованиям, изложенным в приложении А, и что он оценен арбитражными методами, представленными в приложении В.

При выборе пригодных методов экстракции (4.4.6) для количественного определения ЭО или, при необходимости, ЭХГ учитывают дозу, воздействующую на пациента, для того, чтобы показать ее соответствие требованиям, приведенным в 4.3.

Если обосновано, что остаточное содержание ЭО и ЭХГ, определяемое методом исчерпывающей экстракции, соответствует требованиям 4.3, экстракцию, моделирующую условия применения в медицинской практике, не проводят. При применении исчерпывающей экстракции обращают особое внимание на предельные значения для первых 24 ч и 30 сут в соответствии с 4.3.

Известно много аналитических методов для определения остаточного содержания ЭО после стерилизации; их обзоры представлены в библиографии. Методы, для которых в результате межпабораторного изучения была проведена сравнительная оценка, выполненная высококвалифицированным персоналом с использованием современного оборудования, представлены в приложении В. Однако большое разнообразие материалов и конструкторских решений при создании медицинских изделий в ряде случаев может вызвать трудности в определении остаточного содержания ЭО и ЭХГ методами, приведенными в приложении В.

Поэтому любой аналитически значимый метод (т. е. обеспечивающий достоверность, точность, линейность, чувствительность и селективность) может быть использован при условии, что он обоснован. Приложение А содержит общие требования к выполнению методик, а методы, представленные в приложении В, могут быть использованы как арбитражные для оценки альтернативных методов.

4.4.3    Отбор образцов

4.4.3.1    Репрезентативные образцы

Образцы, которые предназначены для определения остаточного содержания ЭО и ЭХГ, должны быть отобраны таким образом, чтобы они в достаточной степени отражали свойства изделия в целом. При отборе образцов следует обратить внимание на ряд факторов, указанных в приложении С. Так как многие из этих факторов влияют не только на исходные уровни остаточных веществ во всех компонентах изделия, но и на скорость выделения этих веществ, их также необходимо учитывать, начиная с этапа производства и представления в лабораторию для проведения анализа.

Извлечение образцов изделий из обработанной партии сразу после окончания цикла стерилизации и отправка их в лабораторию, находящуюся удаленно от места стерилизации, а также хранение отобранных образцов в лаборатории для последующего анализа могут нарушить корреляцию в содержании остаточных количеств ЭО и ЭХГ в отобранных образцах и в оставшихся в обработанной партии. Более того, если образцы изделий из обработанной партии не могут быть отобраны и доставлены таким образом, чтобы эффект дегазации был незначительным, проводят исследование для установления соответствия дегазации анализируемых образцов и изделий из партии в разное время года.

4.4.3.2    Работа с образцами

Следует контролировать или уменьшить влияние лабораторных условий на скорость дегазации образцов, которые отобраны из партии изделий (см. С.1.5, приложение С). При проведении анализа соблюдают меры безопасности для оператора и аналитика.

Образцы, предназначенные для анализа, должны оставаться в составе партии вплоть до дня проведения анализа. Время между изъятием образца из зоны контролируемой дегазации и началом экстракции должно быть сведено к минимуму.

Образцы герметично закрывают, перевозят и хранят в замороженном виде, если анализ откладывается. Образцы перевозят обложенными сухим льдом с привлечением службы круглосуточной доставки. Су-

4

ГОСТ IS0 10993-7—2011

хой лед оставляют в контейнере для перевозки во время транспортирования и при вскрытии упаковки. В качестве альтернативы образцы для анализа отбирают непосредственно из партии изделий после соответствующей дегазации и сразу помещают в соответствующую жидкость для экстракции или емкость для анализа методом паровоздушной фазы, герметично закрывают и затем перевозят в лабораторию для анализа.

Образцы готовят в соответствии с инструкцией по предварительной подготовке, указанной на этикетке изделия.

Анализируемые образцы помещают в вытяжной шкаф и освобождают от упаковки. Экстракцию следует начинать по возможности сразу после того, как образец извлечен из упаковки или закончена предварительная подготовка.

4.4.3.3 Контрольный образец

Для того чтобы убедиться в отсутствии в веществе, составляющем основу образца, других компонентов со временем удерживания таким же, как и определяемые остаточные продукты, необходимо оценить контрольный образец, не подвергавшийся стерилизации, путем экстракции его с использованием тех же процедур, что и для образцов, стерилизованных ЭО. При наличии материалов, экстрагируемых из такого контрольного образца, для которых времена удерживания совпадают или близки к временам удерживания определяемых веществ, изменяют условия хроматографирования таким образом, чтобы отделить мешающие пики от анализируемого пика, или используют другую аналитическую методику.

4.4.4    Выбор объема модельной среды

Объем модельной среды, используемой для извлечения остаточных количеств определяемых веществ из изделий или их представительных частей, должен быть таким, чтобы обеспечить максимальную эффективность экстракции при достаточной чувствительности определения анализируемых веществ в экстракте. Таким образом, материал и размер образца изделия обуславливают оптимальный объем модельной среды. Соотношение масса образца/объем модельной среды для различных изделий обычно варьируется от 1:2 до 1:10 (т. е. 1 г в 2 мл и 1 г в 10 мл). Для изделий, изготовленных из материалов с высокими поглотительными свойствами, или для тех, экстракция остаточных количеств из которых проводится методом заполнения, может потребоваться соотношение масса образца/объем модельной среды с большим содержанием последней составляющей. В любом случае выбор соотношения масса образца/объем модельной среды не должен приводить к уменьшению чувствительности определения.

4.4.5    Время и условия экстракции

Задача экстракции из изделий состоит в извлечении максимального количества вредных веществ, которые могут оказать воздействие на пациента в процессе применения изделия: выход за сутки — для изделий кратковременного контакта, выход за сутки и за месяц — для изделий длительного контакта, выход за сутки, за месяц и на протяжении жизни—для изделий постоянного контакта. Как указано в приложении D, исчерпывающая экстракция, описанная ниже, является полезным альтернативным методом для оценки изделий постоянного контакта, если учтены ограничения для более короткого периода применения.

4.4.6    Экстракция из изделий

Существуют два основных метода экстракции, которые используют для определения остаточного содержания ЭО после стерилизации: экстракция, моделирующая условия применения в медицинской практике, являющаяся эталонным методом, и исчерпывающая экстракция, которая в ряде случаев является приемлемым альтернативным методом. Выбор метода экстракции должен быть основан на предполагаемом способе применения изделия.

В приложении D приведены примеры предложенных методов экстракции.

Чтобы не занизить реальные значения остаточных количеств веществ, выбранный метод экстракции должен учитывать предполагаемый способ применения изделия с учетом максимального воздействия на пациента.

Температуру и время экстракции выбирают с учетом вида и длительности контакта пациента с изделием в соответствии с 4.2 и 4.3.

4.4.6.1    Экстракция, моделирующая условия применения изделия в медицинской практике (эталонный метод)

4.4.6.1.1    Водная экстракция, моделирующая условия применения, является эталонным методом в том смысле, что это единственный метод, который дает результаты, напрямую сравнимые с предельными содержаниями остаточных количеств веществ в соответствии с требованиями 4.3. Эти предельные содержания выражены в дозах ЭО и ЭХГ, воздействующих на пациента.

Так как необходимо оценить остаточные количества веществ, воздействующих на пациента или пользователя в процессе применения изделия в нормальных условиях, требуются методы экстракции, моделиру-

5

ющие условия применения в медицинской практике. Экстракция, моделирующая условия применения изделия, должна проводиться с учетом максимального приближения к процессу применения.

Например, для многих парентеральных изделий или изделий, контактирующих с кровью, может быть использована экстракция водой или другими водными средами путем заполнения или пропускания модельной среды через те пути, по которым протекает кровь или жидкость, там, где это возможно. Экстракцию из образцов проводят в течение времени, равного или превышающего максимальное время использования при однократном применении (что обеспечивает полную экстракцию) и при температуре, максимально приближенной к реальным условиям применения. Альтернативным способом является приготовление серии экстрактов (не менее трех), охватывающих более короткие промежутки времени, на основе которых определяют скорость экстракции для расчета влияния более длительного или многократного воздействия.

Для определения дозы ЭО и, где необходимо, ЭХГ, воздействующей на пациента или пользователя в течение времени применения изделия, используют метод водной экстракции, моделирующей условия применения. Метод экстракции, моделирующей условия применения, должен быть оценен с точки зрения того, насколько точно он отражает реальные количества веществ, воздействующих на пациента.

Примечание — Количества ЭО (или ЭХГ), выделенные путем экстракции, моделирующей условия применения, необязательно должны совпадать с их общим содержанием в изделии.

Для извлечения остаточных количеств ЭО и ЭХГ методом экстракции, моделирующей условия применения, в качестве модельной среды используют воду и другие водные среды [52]. Эти водные среды используют для извлечения остаточных количеств ЭО, а не для растворения материала самого образца. Если предполагается моделирование применения изделия путем заполнения, его заполняют таким образом, чтобы не образовывалось воздушных мешков. Если анализ проводят не сразу, экстракт сливают в емкость и герметично закрывают крышкой с прокладкой из политетрафторэтилена.

Свободное пространство в емкости с любым раствором или экстрактом должно составлять менее 10 % общего объема. Экстракт можно хранить в холодильнике в течение нескольких суток (приложение Е), но если использовали водную экстракцию, следует соблюдать осторожность, так какЭО может превратиться в этиленгликоль или ЭХГ (или в оба продукта) в процессе хранения экстракта [18]. Аналитик должен оценить возможность превращения при хранении.

4.4.6.1.2    Исчерпывающая экстракция представляет собой приемлемый альтернативный метод и может дать полезную информацию. Как правило, остаточные количества веществ, полученные этим методом, соответствуют дозе, большей или равной той, которую может получить пациент. Поскольку экстракция данного вида исключает возможность определения дозы в зависимости от времени, она не гарантирует, что масса остаточного количества ЭО не поступит к пациенту в первые 24 ч или 30 сут воздействия. Однако если все допустимые предельные значения согласно 4.3 соблюдаются и показано, что остаточное содержание веществ укладывается в требования для изделий, подвергаемых исчерпывающей экстракции, нет необходимости проводить в дальнейшем экстракцию, моделирующую условия применения. Когда используют исчерпывающую экстракцию, обращают особое внимание на предельные значения, рассчитанные для первых 24 ч и 30 сут согласно 4.3.

4.4.6.2    Исчерпывающая экстракция (приемлемый альтернативный метод)

4.4.6.2.1 Методы исчерпывающей экстракции предназначены для определения полного содержания остаточных веществ в изделии. Для определения ЭО применяют методы экстракции, включающие в себя температурную экстракцию с последующим анализом равновесной паровой фазы, экстракцию растворителем, когда экстракт анализируют методом равновесной паровой фазы, прямым хроматографированием экстракта или путем получения бромгидринового производного ЭО, которое определяют с использованием более чувствительного ГХ-детектора.

а) Остаточное содержание ЭО

Для определения остаточного содержания ЭО методом исчерпывающей экстракции существует ряд модельных сред. Примером метода, в котором не используют модельную среду, является температурная десорбция с последующим анализом равновесной паровой фазы, как описано в В.5.3. При проведении анализа подобным образом методы с использованием равновесной паровой фазы считают исчерпывающими, поскольку они предназначены для выделения всех остаточных количеств ЭО в образце. Однако данным методам нельзя отдать предпочтение, или они могут быть вообще невыполнимыми при прямом анализе. Выполняя анализы методом равновесной паровой фазы при определении остаточного содержания ЭО в полимерных материалах, таких как полиметилметакрилат, аналитик должен обратить особое внимание на то, чтобы обеспечить полное выделение ЭО.

1

2

)    1 мм рт. ст. = 133,322 Па; 760 мм рт. ст. = 101,325 кПа.

3

)    Опыт практической газовой хроматографии показывает, что при введении образцов в колонку газового хроматографа точность ввода улучшается при увеличении вводимого объема образца. Относительная ошибка, связанная с неточностью калибровки шприца, уменьшается при увеличении вводимого объема.