ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ

СТАНДАРТ

РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов

(DDT CPMP/EWP/QWP/1401/98. Издание 1, NEQ)

Издание официальное

Москва

Стандартинформ

2017

Предисловие

1    РАЗРАБОТАН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего образования Первым Московским государственным медицинским университетом имени И М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И М. Сеченова)

2    ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации 458 «Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств»

3    УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 19 сентября 2017 г № 1165-ст

4    Настоящий стандарт разработан с учетом основных нормативных положений Руководства Европейского медицинского агентства CPMP/EWP/QWP/1401/98. Издание 1 «Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов для медицинского применения» (CPMP/EWP/QV\^/1401/98 Rev. 1 «Guideline on the investigation of bioequivalence», NEQ)

5    ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. № 162-ФЗ «О стандартизации в Российской Федерации». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в годовом (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе «Национальные стандарты». а официальный текст изменений и поправок — в ежемесячном информационном указателе «Национальные стандарты» В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя «Национальные стандарты». Соотвелктвующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

© Стандартинформ. 2017

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии

II

ГОСТ P 57679—2017

2.5.2.2    Неактивные пролекарства

Для неактивных пролекарств исследование биоэквивалентности также рекомендуется определять фармакокинетические показатели для исходного соединения. Определять концентрацию активного метаболита не требуется. Однако 8 случае существенно низкой концентрации некоторых пролекарств в плазме и их быстрого выведения из кровотока, допускается оценивать биоэквивалентность по показателям для основного активного метаболита без измерения концентрации исходного соединения. В настоящем стандарте под исходным соединением, являющимся неактивным пролекарством. подразумеваются соединения с полным отсутствием или очень низкой фармакологической активностью.

2.5.2.3    Использование показателей для метаболита вместо показателей для активного исходного соединения

Использование для оценки биоэквивалентности фармакокинетических показателей для метаболита в качестве замены данных об активном исходном соединении не рекомендуется. Такая замена допустима лишь в том случае, если представлены однозначные обоснования невозможности повышения чувствительности аналитической методики определения содержания исходного соединения и отсутствия возможности точного измерения концентрации исходного соединения при однократном приеме лекарственного препарата, даже в случае использования сверхтерапевтических доз (см. подраздел 2 6 настоящего стандарта). Учитывая современные возможности биоаналитических методов невозможность точного и правильного измерения концентрации исходного соединения является редкостью. Замена фармакокинетических данных по исходному соединению данными о его метаболите допустима лишь в исключительных случаях. При использовании для оценки биоэквивалентности по данным о метаболите необходимо представить в регистрационном досье все имеющиеся сведения, подтверхщающие. что экспозиция метаболита (выраженная в виде AUC) отражает экспозицию исходного соединения и что в терапевтических дозах образование метаболита не является насыщаемым процессом.

2.5.3    Энантиомеры

Как правило, допускается использовать нестереоспецифичные биоаналитические методы. Однако. требуется измерять концентрацию каждого энантиомера при выполнении всех нижеперечисленных условий:

-    энантиомеры обладают различными фармакокинетическими свойствами;

• фармакодинамические свойства энантиомеров существенно различаются;

-    отношение экспозиции энантиомеров (выраженной в виде AUC) меняется при изменении абсорбции.

Также требуется измерение концентрации каждого энантиомера, если вышеперечисленная информация отсутствует. Если только один из энантиомеров обладает фармакологической активностью (фармакологическая активность второго энантиомера низкая или полностью отсутствует), то достаточно подтвердить биоэквивалентность только по фармакологически активному энантиомеру.

2.5.4    Использование мочи в качестве биологического материала

Если достоверно определить профиль «концентрация в плазме-время» исходного соединения невозможно, то для определения величины экспозиции в качестве замены концентрации в плазме допустимо использование данных об экскреции вещества с мочой. В этом случае необходимо привести четкое обоснование использования мочи в качестве биологического материала при определении максимальной экспозиции. Если удается получить достоверные сведения о С_тах в плазме, то для оценки биоэквивалентности эти данные необходимо представить наряду с величиной экспозиции, полученной при использовании мочи. При использовании мочи в качестве биологического материала заявитель обязан представить все имеющиеся сведения, подтверждающие, что экскреция с мочой отражает экспозицию в плазме.

2.5.5    Эндогенные вещества

В случаях исследований эндогенных действующих веществ расчет фармакокинетических параметров необходимо осуществлять с поправкой на их фоновое содержание, чтобы рассчитанные фармакокинетические параметры касались прироста концентраций, полученного в результате приема препарата. Для надежногодостоверного измерения прироста концентрации исследуемого вещества от фоновой концентрации, обусловленного приемом препарата, допустимо применение сверхтерапевтических доз при условии их приемлемой переносимости. Если разница в экспозиции после приема различных доз эндогенного вещества ранее не была показана, ее необходимо определить либо в пилотном исследовании. либо в рамках одного из этапов основного исследования биоэквивалентности с использованием

различных доз референтного лекарственного препарата с целью подтверждения пригодности дозы, выбранной для исследования биоэквивалентности, обеспечить выявление возможных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами.

В протоколе исследования необходимо заранее определить и описать метод, используемый для поправки на фоновое содержание эндогенного вещества. В качестве поправки предпочтительно использовать стандартное вычитание: вычитается либо средняя концентрация эндогенного вещества, определенная до приема препарата, либо средняя AUC В отдельных случаях, когда концентрация эндогенного вещества после приема препарата существенно превышает фоновую, поправка на фоновое содержание эндогенного вещества не требуется.

В исследованиях биоэквивалентности эндогенных веществ напрямую оценить эффект переноса не представляется возможным, поэтому необходимо особенно тщательно оценивать приемлемость длительности отмывочного периода.

2.6 Исследуемые дозировки

Если на государственную регистрацию заявляется несколько дозировок лекарственного препарата. то в зависимости от пропорциональности состава между различными дозировками и другими свойствами лекарственного препарата, описанными далее, исследование биоэквивалентности достаточно провести в отношении одной или двух из них. Выбор дозировки (дозировок) для исследования зависит от линейности фармакокинетики действующего вещества.

Если фармакокинетика нелинейна (увеличение AUC непропорционально принимаемой дозе), пригодность различных дозировок для определения потенциальных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами может отличаться. В рамках настоящего документа фармакокинетика считается линейной, если разница между скорректированными по дозе средними AUC для исследуемой дозировки (дозировки, используемой в исследовании биоэквивалентности) и дозировки (дозировок) в отношении которой проведение исследования биоэквивалентности не планируется, не превышает 25 %. Для оценки линейности следует изучить и критически оценить всю доступную научную литературу на предмет пропорциональности дозы. Линейность подтверждается, если различия между скорректированными по дозе AUC находятся в пределах 5 %.

Если биоэквивалентность для дозировки (дозировок), обладающей наибольшей чувствительностью в отношении установления различий между сравниваемыми препаратами, подтверждена, то проведение исследований биоэквивалентности in vivo с другими дозировками не требуется.

2.6.1 Общие критерии биовейвера для различных дозировок лекарственного препарата

В случае подачи заявления об отсутствии необходимости проведения исследования биоэквивалентности в отношении дополнительных дозировок, должны быть соблюдены следующие требования:

а)    производственный процесс лекарственных препаратов с различными дозировками должен быть одинаковым;

б)    качественный состав лекарственного препарата с различными дозировками должен совпадать (данное требование не касается красителей и ароматизаторов);

в)    состав лекарственных препаратов с различными дозировками должен быть количественно пропорционален: отношения между содержанием действующего вещества (действующих веществ) и каждого из вспомогательных веществ должны совпадать для всех дозировок (данное требование не касается оболочек лекарственных препаратов с немедленным высвобождением, оболочек капсул, красителей и ароматизаторов).

Если количественная пропорциональность состава отсутствует, то требование в) все еще считается выполненным, если в отношении исследуемой дозировки и дозировок, для которых не предполагается проведение исследования биоэквивалентности, соблюдаются требования i и N или i и iii:

i.    содержание действующего вещества (действующих веществ) не превышает 5 % от массы ядра таблетки, массы содержимого капсулы;

ii.    количественное содержание вспомогательных веществ ядра таблетки или содержимого капсулы совпадает для всех регистрируемых дозировок, изменяется лишь содержание действующего вещества;

iii.    количественное содержание наполнителя(лей) изменяется в зависимости от содержания действующего вещества; количественное содержание остальных вспомогательных веществ ядра или содержимого капсулы для рассматриваемых дозировок остается неизменным;

г)    данные теста сравнительной кинетики растворения должны подтверждать отсутствие необходимости в проведении дополнительного исследования биоэквивалентности in vivo.

ГОСТ P 57679—2017

2.6.2    Линейная фармакокинетика

Если описанные выше требования а-r) выполняются, достаточно проведения исследования биоэквивалентности в отношении одной дозировки.

Обычно исследование биоэквивалентности проводится для наибольшей дозировки. Для лекарственных препаратов с линейной фармакокинетикой при условии высокой растворимости фармацевтической субстанции (см. приложение 3) исследование биоэквивалентности допустимо проводить с использованием меньших дозировок. Выбор меньшей дозировки также может быть обоснован с позиций безопасности или переносимости, когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо. Кроме того, если чувствительность аналитической методики не позволяет достоверно измерить концентрацию действующего вещества при приеме наибольшей дозировки лекарственного препарата допустимо применение более высокой дозы (предпочтительно использовать несколько таблеток с наибольшей дозировкой). Превышение максимальной терапевтической дозы допустимо лишь в том случае, если она хорошо переносится здоровыми добровольцами и отсутствуют ограничения по степени абсорбции или растворимости действующего вещества в такой дозе.

2.6.3    Нелинейная фармакокинетика

Для лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой, когда в терапевтическом диапазоне степень увеличения AUC непропорционально больше увеличения принимаемой дозы, исследование биоэквивалентности обычно проводится с использованием наибольшей дозировки лекарственного препарата. Как и в случае с лекарственными препаратами с линейной фармакокинетикой использование меньшей дозировки может быть обосновано безопасностью субъектов и переносимостью препаратов, когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо. В случае низкой чувствительности аналитической методики для лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой допускается аналогично лекарственным препаратам с линейной фармакокинетикой применение более высоких доз.

Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов, у которых увеличение AUC непропорционально меньше увеличения дозы в терапевтическом диапазоне, в большинстве случаев требуется проводить для наибольшей и наименьшей дозировок (или для дозировки, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне), то есть в этом случае проводится два исследования биоэквивалентности. Если нелинейность не обусловлена низкой растворимостью, а объясняется, например, насыщением переносчиков и соблюдаются требования для биовейверов а-г), описанные выше, и сравниваемые препараты не содержат вспомогательных веществ, влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта или белки-переносчики, достаточно проведение исследования биоэквивалентности с наименьшей дозировкой или дозировкой, фармакокинетика которой находится в линейном диапазоне. Выбор других дозировок может быть обоснован низкой чувствительностью аналитической методики, когда проведение исследования с наименьшей дозировкой невозможно либо когда применение наибольшей дозировки у здоровых добровольцев неприемлемо с позиций безопасности или переносимости.

2.6.4    Исследование крайних вариантов (бректинг)

Если исследование биоэквивалентности требуется провести более чем для двух дозировок, например. вследствие различий в пропорциональности состава, используют подход, позволяющий ограничиться проведением исследований крайних вариантов В таком случае допустимо проведение двух исследований биоэквивалентности, если выбранные для исследования дозировки представляют собой крайние значения, например, с максимальным и минимальным содержанием действующего вещества или наиболее существенно отличающиеся по составу (когда отличия по составу других дозировок укладываются в эту разность).

Если исследование биоэквивалентности предполагает проведение исследований при приеме препаратов в двух дозировках натощак и после приема пищи (вследствие нелинейной абсорбции или отклонений от пропорциональности состава), достаточно провести исследование натощак и после приема пищи для одной дозировки. Отсутствие необходимости проведения исследования натощак или после приема пищи для других дозировок (биовейвер) может быть обосновано данными литературы и (или) данными о фармакокинетике, полученными при изучении исследуемой дозировки из других исследований, проведенных натощак и после приема пищи. При выборе условий проведения исследований (натощак или после приема пищи) для изучения остальных дозировок предпочтение отдается условиям, обладающим наибольшей чувствительностью в выявлении возможных различий между сравниваемыми препаратами.

2.6.5 Комбинированные лекарственные препараты

В отношении всех комбинированных лекарственных препаратов должны выполняться требования пропорциональности состава, описанные выше. При расчете количественного содержания каждого действующего вещества в фиксированной комбинации остальные действующие вещества должны рассматриваться в качестве вспомогательных. Каждый слой двухслойных таблеток может рассматриваться независимо.

2.7 Методология биоаналитической части исследования

Биоаналитическая часть исследований биоэквивалентности должна проводиться в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (GLP), применяемыми в области обращения лекарственных средств.

Для получения достоверных результатов исследований и их удовлетворительной интерпретации, необходимо провести всестороннюю оценку используемых биоаналитических методик, провести их полную валидацию и документально оформить. В каждом аналитическом цикле в рамках исследования необходимо подтвердить пригодность методики с использованием контрольных образцов.

Основными характеристиками биоаналитической методики для обеспечения приемлемости и достоверности полученных аналитических данных являются селективность, нижний предел количественного определения, функция отклика (форма градуировочной кривой), правильность, прецизионность и стабильность (устойчивость).

Поскольку поддающаяся обнаружению концентрация анализируемого вещества до приема лекарственного препарата должна составлять 5 % от С_тах и менее, нижний предел количественного определения методики должен обеспечивать определение концентрации £ 5 процентов от С^,, (см. в подразделе 2.8 «Эффекты переноса»).

В протоколе исследования необходимо заранее предусмотреть возможность проведения повторного анализа исследуемых образцов. Как правило, повторный анализ образцов по фармакокинетическим причинам не допустим, что особенно важно для исследований биоэквивалентности, так как это может исказить результаты исследования.

Лица, осуществляющие анализ образцов, не должны знать о принимаемых субъектами препаратах.

2.8 Оценка результатов

Поправку на различия в количественном определении между сериями исследуемого и референтного лекарственных препаратов в исследованиях биоэквивалентности для фармакокинетических параметров вводить, как правило, не допускается. Однако в исключительных случаях, когда различия между сериями референтного препарата и исследуемого препарата не превышают 5 % (см. подраздел 2.2). такая поправка допустима. Поправку, наряду с результатами количественного определения действующего вещества в исследуемом препарате и референтного препарата, необходимо отразить в документации исследования.

2.8.1 Отбор субъектов для анализа результатов

В статистический анализ необходимо, по возможности, включить всех субъектов, принимавших препарат. Однако субъекты, участвовавшие в перекрестном исследовании, у которых отсутствуют данные как по исследуемому препарату, так и референтному препарату, или субъекты, участвовавшие в параллельном исследовании, у которых отсутствуют данные единственного этапа, не должны включаться в анализ.

Обработку данных всех субъектов, принимавших лекарственный препарат, необходимо осуществлять одинаковыми методами. В протоколе исследования не допускается предусматривать включение в анализ данных о «дублерах» добровольцев только с целью замены данных исключенных субъектов. Даже если в ходе исследования не было выбываний из исследования, необходимо предусмотреть включение в анализ всех субъектов, принявших препарат. Таким образом, включать дублеров, проходящих процедуры исследования биоэквивалентности отдельно от основной выборки, не допускается.

В исследовании с более чем двумя группами сравнения (например, трехпериодное исследование с двумя референтными лекарственными препаратами или четырехпериодное исследование при приеме натощак и после приема пищи) анализ по каждой сравниваемой паре необходимо осуществлять лишь после предварительного исключения данных, не относящихся к сравниваемым группам.

Ю

ГОСТ P 57679—2017

2.8.2    Критерии исключения субъектов из анализа результатов

Для объективной оценки результатов рандомизированных исследований необходимо, чтобы наблюдение и ведение всех субъектов осуществлялось по единым правилам. Эти правила не должны зависеть от принимаемого лекарственного препарата или исхода, поэтому решение об исключении субъекта из статистического анализа необходимо принять до начала лабораторного анализа образцов.

Любая причина может являться критерием исключения субъектов, если она заранее описана в протоколе исследования, а решение об исключении принято до начала анализа образцов. Однако вследствие снижения статистической мощности исследования, а также при необходимом минимуме в 12 субъектов следует избегать исключения последних из исследования.

Допустимыми критериями исключения субъектов из исследования являются, например, рвота или диарея, которые способны исказить результаты измерения концентрации анализируемого вещества. В исключительных ситуациях критерием исключения также может служить одновременное применение других лекарственных препаратов.

В протоколе исследования необходимо заранее описать допустимые критерии исключения субъектов из анализа результатов. Если возникает ситуация, трактуемая как критерий исключения, сведения о ней необходимо занести в индивидуальную регистрационную карту в ходе проведения исследования. Исключение субъектов, основанное на заранее предусмотренных критериях, необходимо четко отразить и перечислить в отчете об исследовании.

Ввиду невозможности отделить влияние лекарственных препаратов от других факторов, влияющих на фармакокинетику, исключение данных только на основании статистического анализа или по фармакокинетическим причинам не допускается. Исключениями из данного правила являются:

а)    субъекты, в плазме которых концентрация референтного лекарственного препарата не определяется или определяется лишь в незначительных количествах. Концентрации анализируемого вещества в плазме признаются очень низкими, если его AUC не превышает 5 % от средней геометрической AUC референтного лекарственного препарата (рассчитанной без учета данных субъекта с выбросами). Исключение данных по этой причине допустимо лишь в единичных случаях, и в целом ставит под сомнение достоверность (валидность) проведенного исследования;

б)    субъекты с ненулевой исходной концентрацией анализируемого вещества, превышающей 5 % от С_тах. Такие данные необходимо исключить из исследования биоэквивалентности (см. далее «Эффекты переноса»).

В отношении лекарственных препаратов с немедленным высвобождением вышеописанные ситуации могут возникать в случае несоблюдения субъектами режима исследования или недостаточном отмывочном периоде. Для предупреждения таких ситуаций, в первом случае необходимо предусмотреть осмотр ротовой полости субъекта, чтобы удостовериться, что лекарственный препарат был проглочен, во втором — предусмотреть достаточный отмывочный период. Биологические образцы субъектов, исключенных из статистического анализа, необходимо проанализировать, а их результаты представить в отчете об исследовании (см. далее «Представление данных»).

Как указано в подразделе 2.4. AUC(q.,) должна перекрывать не менее 80 % AUC(q.„). Тем не менее. если это правило не выполняется, субъекты не должны исключаться из статистического анализа. Однако если AUC(q.,) не перекрывает 80 % AUC^J в более чем 20 % случаев, результаты такого исследования должны быть поставлены под сомнение. Это требование не применимо в отношении исследований с длительностью отбора образцов в течение 72 ч и более, когда вместо AUC(q.,) используется AUC 72 ч.

2.8.3    Анализируемые параметры и допустимые пределы

В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом лекарственного препарата к исследуемым фармакокинетическим параметрам относятся: AUC₍₀.^ или AUC₍₀,₇₂ ч) соответственно и Стах- Отношение данных параметров исследуемого лекарственного препарата к референтному лекарственному препарату должно лежать в интервале 80.00—125.00 % при 90 %-м доверительном интервале. Границы интервалов округляются до двух знаков после запятой.

К изучаемым параметрам исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с немедленным высвобождением с определением равновесной концентрации относятся AUC_{(y_f) и C_max8S. которые должны быть в пределах указанных интервалов.

Если в качестве биологического материала используется моча, показатель Де_(СМ) должен лежать в интервале, описанном для AUCа /?_тах — в интервале для С_тах.

Статистическая оценка не требуется. Однако если указывается, что быстрое высвобождение имеет клиническую значимость и влияет на начало действия или приводит к нежелательным реакциям.

11

значимых различий в /_тах и его вариабельности между исследуемым и референтным лекарственными препаратами быть не должно.

Допустимые пределы биоэквивалентности лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует сузить (см. подраздел 2.9 настоящего стандарта). Для лекарственных препаратов с высокой вариабельностью С^,, в случае наличия соответствующего обоснования эти границы могут быть расширены (см. подраздел 2.10).

2.8.4    Статистический анализ

В качестве основного критерия биоэквивалентности используют 90 %-ные доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемых фармакокинетических параметров для исследуемого препарата и референтного препарата .Такой подход равносилен двум односторонним проверкам нулевой гипотезы об отсутствии биоэквивалентности (о небиоэквивалентности) при 5 %-ном уровне значимости для каждого теста.

Сравнение исследуемых фармакокинетических параметров проводят с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Для этого предварительно проводят логарифмическое преобразование данных. После чего проводят дисперсионный анализ и на основе его результатов строят доверительные интервалы (в логарифмической шкале) для выявления различий между сравниваемыми препаратами. Полученные доверительные интервалы подвергаются обратному преобразованию, чтобы построить желаемые доверительные интервалы для отношения средних в исходных (не преобразованных) единицах измерения. Использование непараметрических методов статистического анализа не допускается.

В протоколе исследования необходимо заранее предусмотреть выбор конкретной статистической модели анализа. Статистический анализ должен принимать во внимание источники вариабельности, способные повлиять на изучаемую переменную. В такой модели дисперсионного анализа принято использовать такие факторы, как последовательность, субъект последовательности, период и лекарственный препарат. В отношении всех этих факторов следует использовать фиксированные, а не случайные эффекты

2.8.5    Эффекты переноса

Не допускается использовать результаты проверки на эффект переноса для принятия каких-либо решений, влияющих на анализ (например, анализ данных, полученных только из первого периода исследования). Вероятность переноса может быть напрямую учтена при отборе образца биологической жидкости до приема лекарственного препарата во втором периоде исследования (и. если применимо, в последующих).

Если концентрация до приема лекарственного препарата превышает 5 % от С_тах. то сведения, полученные от субъекта в данном периоде, исключаются из статистического анализа. Это значит, что в рамках двухпериодного исследования такой субъект выбывает из анализа. Продолжение исследования считается неприемлемым, если число подлежащих анализу субъектов оказалось менее 12. Данный подход не применим к исследованию эндогенных соединений.

2.8.6    Двухэтапный дизайн исследования биоэквивалентности

Исследование биоэквивалентности допускается проводить в два этапа. На первом этапе проводится исследование на начальной (первичной) группе субъектов с анализом полученных результатов. Если биоэквивалентность не подтверждается, то можно набрать дополнительную группу и объединить результаты, полученные в обеих группах для окончательного анализа. Если выбран такой подход, то нужно принять определенные меры, чтобы сохранить неизменной вероятность ошибки первого рода для всего исследования, при этом статистические критерии остановки исследования необходимо четко определить до его начала Анализ данных, полученных в ходе первого этапа, можно рассматривать как промежуточный, и оба анализа необходимо проводить по скорректированным уровням значимости. Для доверительных интервалов следует использовать скорректированную вероятность, равную не менее 90 %. Например, использование 94.12 %-ных доверительных интервалов для обоих анализов на первом этапе и для объединенных данных первого и второго этапов будет приемлемым, однако существует множество других вариантов, и выбор, какой уровень значимости (а) использовать для промежуточного анализа, является прерогативой спонсора исследования. В протоколе необходимо заранее описать двухэтапный дизайн исследования наряду со скорректированным уровнем значимости.

При анализе объединенных данных, полученных в ходе двух этапов, фактор «этап» необходимо включить в модель дисперсионного анализа.

2.8.7    Представление данных

Для каждого из сравниваемых лекарственных препаратов в отчетной документации необходимо представить все значения индивидуальных концентраций и фармакокинетических параметров наря-

12

ГОСТ P 57679—2017

Содержание

1    Область применения.................................................................1

2    Дизайн, проведение и оценка исследований биоэквивалентности............................1

2.1    Дизайн исследования.............................................................2

2.2    Референтный лекарственный препарат и исследуемый лекарственный препарат...........2

2.3    Субъекты исследования...........................................................4

2.4    Проведение исследования.........................................................4

2.5    Исследуемые параметры..........................................................6

2.6    Исследуемые дозировки.......................................................... 8

2.7    Методология биоаналитической части исследования..................................10

2.8    Оценка результатов..............................................................10

2.9    Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном........................13

2.10    Лекарственные препараты с высокой вариабельностью...............................13

3    Тест сравнительной кинетики растворения in vitro........................................14

3.1    Тест сравнительной кинетики растворения как дополнение исследования

биоэквивалентности................................................................14

3.2    Тест сравнительной кинетики растворения в целях биовейвера исследования

биоэквивалентности для дополнительных дозировок .....................................15

4    Отчет об исследовании..............................................................15

4.1    Отчет об исследовании биоэквивалентности.........................................15

4.2    Другие данные, представляемые в регистрационном досье.............................15

5    Объем исследований при внесении изменений в регистрационное досье.....................16

6    Термины и определения..............................................................16

Приложение 1 (обязательное)..........................................................17

1.1    Общие аспекты теста сравнительной кинетики растворения во взаимосвязи

с биоэквивалентностью..............................................................17

1.2    Сопоставимость профилей растворения............................................17

Приложение 2 (справочное)............................................................19

2.1    Лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением действующего

вещества системного действия.......................................................19

2.2    Таблетки, диспергирующиеся в полости рта..........................................19

2.3    Растворы для приема внутрь......................................................20

2.4    Комбинированные лекарственные препараты........................................20

2.5    Лекарственные формы с немедленным высвобождением действующего вещества

системного действия, не предназначенные для приема внутрь.............................20

2.6    Растворы для парентерального введения............................................20

2.7    Липосомальные, мицеллярные и эмульсионные лекарственные формы для внутривенного

введения..........................................................................20

2.8    Лекарственные формы с модифицированным высвобождением системного действия.......21

2.9    Лекарственные препараты местного действия, применяемые местно или наружно.........21

2.10    Газы..........................................................................21

Приложение 3 (справочное)............................................................22

3.1    Общие положения...............................................................22

3.2    Общие требования..............................................................22

3.3    Действующее вещество..........................................................22

3.4    Лекарственный препарат.........................................................23

Введение

Данный стандарт направлен на оптимизацию дизайна, проведения и оценки исследований био-эквивалентности лекарственных форм с немедленным высвобождением действующих веществ системного действия. Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата — вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих форме и дозировке референтного лекарственного препарата.

Концепция биоэквивалентности является основополагающей для процедур государственной регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов — лекарственных препаратов, которые имеют такой же качественный состав и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями. Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой (с биофармацевтической точки зрения).

Проведение исследований биоэквивалентности требуется при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата (в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т. д ). на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава. технологии производства лекарственного препарата (если основные доклинические и клинические исследования проведены с неизмененным лекарственным препаратом и необходимо экстраполировать полученные данные о безопасности и эффективности на измененный лекарственный препарат), при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и в иных случаях.

Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными. если они являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности.

Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая «плазменная концентрация-время». Определенные фармакокинетические параметры и заранее установленные границы допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. AUC (площадь под кривой «концентрация-время») отражает степень воздействия (экспозиции). С_тах (максимальная концентрация в плазме) и (время достижения максимальной концентрации в плазме) являются параметрами, на которые влияет скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.

Цель настоящего документа — определить требования к дизайну, проведению и оценке исследований биоэквивалентности. В них также рассматриваются условия, когда исследования in vivo могут быть заменены исследованиями in vitro.

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов

Medicines for medical applications Investigation bioequivalence of medications

Дата введения — 2018—08—01

1    Область применения

Область действия настоящего стандарта распространяется только на лекарственные средства для медицинского применения химического происхождения и не применима для биоаналогов, лекарственных препаратов растительного происхождения.

Настоящий стандарт распространяется на лекарственные формы с немедленным высвобождением действующего вещества системного действия, содержит рекомендации по планированию и проведению исследований биоэквивалентности. а также определяет критерии, когда исследования биодоступности не требуются (дополнительные дозировки, отдельные виды лекарственных форм и(или) на основании биофармацевтической системы классификации).

Стандарт не включает рекомендации по планированию и проведению клинических исследований с использованием фармакодинамических или клинических конечных точек в случаях, когда, основываясь на концентрации действующего вещества, биоэквивалентность подтвердить невозможно.

2    Дизайн, проведение и оценка исследований биоэквивалентности

Требуемое количество исследований и их дизайн определяют и обосновывают физико-химическими и фармакокинетическими свойствами действующего вещества и пропорциональности состава исследуемого лекарственного препарата с референтным препаратов. В частности, следует учитывать линейность фармакокинетики, необходимость проведения исследования в зависимости от приема пищи, анализа энантиомеров и целесообразность проведения исследований дополнительных дозировок (см. подразделы 2.1, 2.5 и 2.6 настоящего стандарта).

В регистрационном досье (модуль 2.7.1 общего технического документа) необходимо представить перечень всех относящихся к этому вопросу исследований (независимо от их результатов), проведенных с исследуемым лекарственным препаратом, например, исследования биоэквивалентности с целью сравнения исследуемого лекарственного препарата (имеющего одинаковый состав и технологический процесс) с референтным лекарственным препаратом¹. Регистрационное досье (модуль 5 общего технического документа) должно содержать полные отчеты всех значимых исследований, за исключением пилотных исследований, для которых достаточно привести краткие синопсисы. Полные отчеты о пилотных

¹ Референтный лекарственный препарат — лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями Федерального закона от 12 апреля 2010 г № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в отношении лекарственных средств для медицинского применения (статья 18. части 6. 7) либо в соответствии с требованиями статьи 12 указанного Федерального закона в отношении лекарственных средств для ветеринарного применения Федеральный закон от 12 апреля 2010 г № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в редакции федеральных законов от 22 декабря 2014 г No 429-ФЗ, от 13 июля 2015 г № 241-ФЗ) используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (статья 4. пункт 11).

Издание официальное

исследованиях представляются по требованию регуляторного органа. В модуль 2.7 необходимо также включить синопсисы отчетов об исследованиях биоэквивалентности и сравнительной биодоступности, проведенных на стадии разработки лекарственного препарата. Информацию об исследованиях биоэквивалентности. проведенных не с референтным лекарственным препаратом, представлять не следует.

2.1    Дизайн исследования

Дизайн исследования необходимо спланировать таким образом, чтобы влияние лекарственной формы и состава лекарственного препарата на фармакокинетические параметры можно было отличить от влияния других факторов.

2.1.1    Стандартный дизайн

При сравнении двух лекарственных препаратов рекомендуется проводить рандомизированное, двухэтапное, перекрестное исследование в двух группах с приемом однократной дозы. Этапы должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех субъектов в начале второго этапа исследования. Обычно для этого достаточно отмывочного периода длительностью равной пяти периодов полувыведения действующего вещества

2.1.2    Альтернативный дизайн

В некоторых случаях, при условии, что дизайн исследования и статистический анализ научно обоснованы, можно рассматривать альтернативные общепризнанные дизайны: параллельный — для веществ с длительным /_1/2 периодом полувыведения; повторный (репликативный replicate design) — для веществ с высоко вариабельными фармакокинетическими параметрами (см. подраздел 2.10 настоящего стандарта).

Если вследствие непереносимости прием однократной дозы здоровыми добровольцами не допустим. а исследование однократной дозы у пациентов невозможно, допускается проведение исследования у пациентов с многократным приемом препарата.

В редких случаях, когда недостаточная чувствительность аналитической методики препятствует точному определению концентрации действующего вещества в плазме после однократного приема дозы и его равновесная концентрация достаточно высока для проведения точных измерений, в качестве альтернативы исследованию с приемом однократной дозы допустимо проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата. Однако учитывая более низкую чувствительность исследований с многократным приемом препарата для выявления различий в С_тах, их проведение допустимо только при наличии убедительных доказательств невозможности улучшить чувствительность аналитической методики и невозможности точного измерения концентрации исходного действующего вещества после однократного приема лекарственного препарата даже при использовании сверхтерапевтических доз (см. подраздел 2.6 настоящего стандарта). Учитывая современные возможности биоаналитических методов невозможность точного и правильного измерения концентрации исходного соединения является редкостью. Проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата вместо однократного в силу недостаточной чувствительности аналитической методики допустимо только в исключительных случаях.

В исследованиях равновесной концентрации отмывочный период после приема предыдущего препарата может перекрывать нарастание концентрации на втором этапе (при условии, что продолжительность такого нарастания довольно длительная и составляет не менее пяти конечных (_1/2).

2.2    Референтный лекарственный препарат и исследуемый лекарственный препарат

2.2.1 Референтный лекарственный препарат

В качестве референтного лекарственного препарата используется лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов в соответствии с установленными требованиями. Информация о выбранном референтном препарате и обоснование его выбора приводится в регистрационном досье на исследуемый лекарственный препарат.

При исследовании биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата (включая дополнительные последующие дозировки уже зарегистрированного воспроизведенного препарата) исследуемый лекарственный препарат сравнивают с соответствующей лекарственной формой референтного лекарственного препарата, при ее наличии на рынке.

ГОСТ P 57679—2017

В случае наличия на рынке нескольких лекарственных форм оригинального препарата, зарегистрированных по процедуре регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (с применением концепции биоэквивалентности). рекомендуется использовать в качестве референтного лекарственного препарата лекарственную форму оригинального препарата, в виде которой он был впервые зарегистрирован и которая использовалась в клинических исследованиях для подтверждения его эффективности и безопасности, при наличии на рынке.

В обосновании выбора референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности следует учитывать результаты количественного определения содержания действующего вещества и данных о его растворении. В серии, подлежащей использованию в качестве исследуемого лекарственного препарата, количественное содержание (установленное с помощью аналитической методики, предложенной для стандартных испытаний качества исследуемого препарата (указанной в нормативной документации и регистрационном досье), не должно отличаться более чем на 5 % от показателя качества серии референтного лекарственного препарата (при отсутствии должных обоснований). Следует документально оформить процесс выбора репрезентативной серии референтного лекарственного препарата в отношении данных количественного определения и испытания на растворение, планируемой к использованию в исследовании биоэквивалентности. При выборе серии референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности рекомендуется изучить несколько серий референтного лекарственного препарата.

2.2.2    Исследуемый препарат

Исследуемый лекарственный препарат, использованный в исследовании биоэквивалентности. не должен отличаться от лекарственного препарата, который поступит на фармацевтический рынок, что должно быть всесторонне проанализировано и его репрезентативность обоснована.

Например, для твердых лекарственных форм системного действия для приема внутрь:

а)    в отсутствие должных обоснований образцы исследуемого лекарственного препарата должны быть отобраны из серии, составляющей, по меньшей мере. 1/10 промышленной серии, или 100000 единиц лекарственных форм в зависимости от того, какой из объемов больше;

б)    производство использованных серий лекарственного препарата должно обеспечивать высокую степень уверенности в том, что лекарственный препарат и процесс его производства смогут быть воспроизведены в промышленном масштабе.

Объем серии, предназначенной для подтверждения биоэквивалентности, менее 100000 единиц возможен при условии, что это предлагаемый объем серийного производства, и последующее масштабирование производственных серий не предполагается:

в)    нормирование критических показателей качества испытуемого лекарственного препарата, таких как испытание на растворение, и включение их в спецификацию, следует осуществлять, используя результаты испытаний серии препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности и в отношении которой подтверждена биоэквивалентность:

г)    образцы лекарственного препарата из дополнительных опытно-промышленных и (или) промышленных серий, предоставленные на регистрацию, необходимо сравнить с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалентности: они должны иметь сопоставимые профили растворения in vitro в подходящих условиях (см. приложение 1 настоящего стандарта). Тесты сравнительной кинетики растворения должны быть проведены для первых трех промышленный серий исследуемого препарата. Если на момент подачи заявления на регистрацию промышленные серии еще не производились. серия не должна выпускаться в оборот до завершения теста сравнительной кинетики растворения. Результаты тестов первых трех промышленных серий необходимо предоставить по запросу регуляторного органа, а при несовпадении профиля растворения, результаты следует представить по собственной инициативе с указанием конкретных мер по решению возникшей проблемы.

Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия обоснование репрезентативности серии исследуемого лекарственного препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности. промышленным сериям проводится аналогично.

2.2.3    Упаковка сравниваемых препаратов

Исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо упаковать в индивидуальные упаковки для каждого субъекта исследования и периода исследования перед их отправкой в исследовательский (клинический) центр или в самом исследовательском центре. Упаковку (включая маркировку) следует осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Зарубежные исследовательские центры при осуществлении упаковки должны

3

работать в условиях надлежащей производственной практики, сопоставимой с правилами надлежащей производственной практики Российской Федерации.

Необходимо предусмотреть возможность точного установления идентичности лекарственных препаратов, применяемых каждым субъектом в каждом периоде исследования. Для этого необходимо подробно документировать упаковку, маркировку и прием лекарственных препаратов субъектами исследования. Такая документация должна содержать описание всех мер. принятых для предупреждения и выявления возможных ошибок введения препаратов. Рекомендуется использовать этикетки с отрывным корешком.

2.3    Субъекты исследования

2.3.1    Количество субъектов

Количество субъектов, включенных в исследование биоэквивалентности, должно основываться на должном расчете размера выборки. Количество включенных в анализ субъектов исследования биоэквивалентности должно быть не менее 12.

2.3.2    Выбор субъектов

Выбор группы субъектов для проведения исследования биоэквивалентности должен обеспечивать возможность обнаружения клинически значимых различий между лекарственными препаратами. С целью снижения вариабельности результатов, не обусловленной различиями между лекарственными препаратами, исследования необходимо проводить среди здоровых добровольцев, за исключением случаев, когда лекарственные препараты несут очевидную угрозу их здоровью и делают такие исследования неэтичными В большинстве случаев проведение исследования среди здоровых добровольцев in vivo для установления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами считается приемлемым и позволяет экстраполировать результаты исследования на популяции пациентов, для которых одобрено применение референтного лекарственного препарата (лица пожилого возраста, дети, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью и т. д.).

В протоколе исследования необходимо четко указать критерии включения/невключения субъектов в исследование. Возраст субъектов исследования должен быть не менее 18 лет с индексом массы тела, по возможности. 18,5—30 кг/м².

Соответствие субъектов условиям отбора необходимо подтвердить лабораторными исследованиями. анамнезом и медицинским осмотром. В зависимости от фармакотерапевтической группы и профиля безопасности лекарственного препарата до. во время и по окончании исследования необходимо провести специальные исследования и принять соответствующие меры предосторожности. Пол субъектов не имеет значения, однако необходимо учитывать риск для женщин детородного возраста. Субъекты, по возможности, должны быть не курящими; алкоголизм и наркомания (в том числе в анамнезе) являются критериями невключения В некоторых случаях из соображений безопасности или вследствие фармакокинетических особенностей необходимо предусмотреть фенотипирование и (или) генотипирование субъектов исследования.

При параллельном дизайне исследования сравниваемые группы должны быть сопоставимы по всем значимым переменным, которые могут повлиять на фармакокинетику действующего вещества (включая возраст, массу тела. пол. этническую принадлежность, курение, принадлежность к «быстрым» или «медленным» метаболизаторам). Это важное предварительное условие для подтверждения достоверности результатов таких исследований.

Если исследуемое действующее вещество может вызывать нежелательные лекарственные реакции и (или) фармакологические эффекты, представляющие неприемлемые риски для здоровых добровольцев. при условии принятия необходимых мер предосторожности и установления соответствующего наблюдения, допускается включение в исследование пациентов.

2.4    Проведение исследования

2.4.1 Обеспечение стандартности условий проведения исследования

В целях сведения к минимуму вариабельности всех факторов, влияющих на результаты, за исключением свойств и характеристик сравниваемых лекарственных препаратов, условия проведения исследования необходимо стандартизировать, в частности, стандартизации подлежат рацион, прием жидкости и физические нагрузки.

Время приема лекарственного препарата необходимо установить заранее. При отсутствии иных обоснованных условий субъекты не должны принимать пищу как минимум за 8 час до приема лекар-

4

ГОСТ Р 57679-2017

ственного препарата. Поскопьку прием жидкости может повпиять на прохождение принимаемых внутрь лекарственных препаратов через желудок, исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо запивать стандартным объемом жидкости (150—250 мл). 8 течение 1 ч до и 2 ч после введения препарата прием жидкости запрещен, в остальном устанавливается свободный питьевой режим. После приема лекарственного препарата прием пищи ограничивают на 4 ч. Рацион и время приема пищи после приема лекарственного препарата необходимо стандартизировать в течение достаточного периода времени (например. 12 ч).

Если исследование должно проводиться после приема пищи, прием лекарственного препарата и пищи осуществляют в соответствии с инструкцией по применению (или общей характеристикой лекарственного препарата), используемого референтного лекарственного препарата. Если такие сведения в инструкции по применению референтного лекарственного препарата отсутствуют, то субъекты должны начать прием пищи за 30 мин до приема препарата (продолжительность приема пищи — 30 мин).

Для нивелирования влияния длительности прохождения лекарственного препарата через желудочно-кишечный тракт и интенсивности регионарного кровотока следует стандартизировать положение тела и физическую активность субъекта в ходе исследования.

В течение определенного периода до и во время исследования субъекты исследования должны воздерживаться от приема пищи и напитков, которые могут повпиять на функцию сердечно-сосудистой. пищеварительной системы, печени и (или) почек (например, алкогольные напитки или некоторые соки, например, грейпфрутовый). Субъектам не следует принимать какие-либо сопутствующие лекарственные препараты (в том числе, лекарственные препараты растительного происхождения) в течение соответствующего периода до и во время исследования. При этом применение контрацептивов допускается. Если прием сопутствующих лекарственных препаратов необходим и они назначены субъекту дпя купирования нежелатепьных явлений (например, головной боли), то отчетная документация исследования должна содержать сведения о сопутствующей лекарственной терапии (наименование, доза и время применения) и оценку ее возможного влияния на результаты исследования. В исключительных случаях для обеспечения безопасности или переносимости всем субъектам исследования назначают сопутствующие лекарственные препараты (например, антагонисты опиоидных рецепторов, противо-рвотные средства). В этом случае должна быть оценена и минимизирована вероятность искажения результатов исследования вследствие лекарственного взаимодействия или влияния на биоаналитиче-скую методику.

Лекарственные препараты, которые в соответствии с инструкцией по применению референтного препарата должны применяться только в комбинации с другим лекарственным средством (например, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ применяют только в комбинации с ритонавиром). допускается принимать как отдельно, так и в комбинации с рекомендуемым препаратом.

При изучении биоэквивалентности эндогенных соединений необходимо контролировать факторы, влияющие на их фоновое содержание (например, строгий контроль принимаемой пищи).

2.4.2 Время отбора образцов

Для точного описания профиля «концентрация в плазме-время» необходимо отобрать достаточное количество образцов. С целью получения точной оценки максимального воздействия необходимо предусмотреть частый отбор образцов вблизи предполагаемого f_max. В частности, схема отбора образцов должна быть составлена так. чтобы С_тах не являлась первой точкой на кривой «концентрация-время». Количество отобранных образцов также должно быть достаточным, чтобы обеспечить надежную оценку длительности экспозиции действующего вещества. Это достигается, когда AUC(щ) перекрывает не менее 80 % от AUC(₀.„). С целью получения надежной оценки константы скорости терминальной элиминации (необходима для достоверной оценки AUCi^J)) в течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3—4 образцов. Так как фаза абсорбции для лекарственного препарата для приема внутрь с немедленным высвобождением не превышает 72 ч. для сравнения степени экспозиции в качестве альтернативы AUCi^) может использоваться AUC. усеченная до 72 ч (AUCfa^- Поэтому для любых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением независимо от времени полувы-ведения t_1/2 действующего вещества отбор образцов в течение более 72 ч не требуется.

В исследованиях с многократным приемом лекарственного препарата для точного определения AUC(q_т) «преддозовый» образец необходимо отобрать непосредственно (в течение 5 мин) перед приемом препарата, а последний образец — в течение 10 мин в конце заданного интервала дозирования.

Если в качестве биологического материала, в котором определяется содержание действующего вещества, выбрана моча, то ее необходимо собирать в течение не менее трехкратного конечного эли-

5

минационного периода полувыведения (3-1_1/2) действующего вещества. Также, как и в случае с отбором образцов плазмы, сбор мочи в течение более 72 ч не требуется. Для определения скорости экскреции интервалы между сбором образцов в фазе абсорбции должны быть, по возможности, как можно короче (см. также подраздел 2.5 настоящего стандарта).

Схема отбора образцов при исследовании биоэквивалентности эндогенных соединений должна обеспечивать определение их фонового содержание у каждого субъекта на каждом этапе исследования. Как правило, определение фонового содержания проводят путем анализа 2—3 образцов отобранных до приема препарата. Иногда, чтобы учесть циркадные колебания фонового содержания эндогенного соединения, требуется регулярное определение его концентрации в течение 1—2 дней до приема препарата (см. также подраздел 2.5).

2.4.3 Прием лекарственного препарата натощак или после еды

Исследования биоэквивалентности, как правило, проводят при приеме препарата натощак, так как при этом обеспечивается, как считается, наибольшая чувствительность для выявления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами. Если в инструкции по применению референтного лекарственного препарата рекомендуется принимать его натощак или независимо от приема пищи, то исследование биоэквивалентности проводят с приемом препаратов натощак. Если согласно инструкции по применению референтного препарата следует принимать его исключительно после еды, то препараты при исследовании биоэквивалентности принимают после приема пищи.

Однако для некоторых лекарственных форм (например, микроэмульсии, твердые дисперсии) исследование биоэквивалентности проводят и с приемом препаратов натощак, так и с приемом препаратов после еды; исключение составляют случаи, когда согласно инструкции по применению лекарственный препарат следует принимать либо строго натощак, либо после еды.

Если требуется проведение исследования с приемом препаратов и натощак и после еды. то допустимо проводить два отдельных перекрестных исследования в двух группах или одно перекрестное исследование в четырех группах субъектов.

Если в исследовании прием лекарственного препарата осуществляется после приема пищи, ее состав должен соответствовать рекомендациям инструкции по применению референтного лекарственного препарата. При отсутствии каких-либо рекомендаций по этому поводу пища должна быть высококалорийной (800—1000 ккал). с высоким содержанием жиров (около 50 % от общей калорийности). На белки должно приходиться 150 ккал. на углеводы — 250 ккал и на жмры — 500—600 ккал. Описание состава пищи в отчетной документации исследования приводят с указанием содержания в ней белков, жиров и углеводов (в граммах, абсолютном и относительном содержании калорий (%)).

2.5 Исследуемые параметры

2.5.1    Фармакокинетические показатели

Для определения фармакокинетических показателей следует использовать фактическое время отбора образцов. В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом лекарственного препарата определяют AUCfa), AUC(q.„), остаточную площадь. и При отборе образцов в течение 72 ч и достаточной для количественного определения концентрации действующего вещества в точке 72 ч допускается не указывать в отчетной документации значения AUC(Q.J и остаточной площади. достаточно привести значения AUC, усеченной в точке 72 ч (AUC(q__72ч)) Дополнительно могут быть приведены значения скорости терминальной элиминации и 1_1/2.

В исследованиях биоэквивалентности с определением равновесной концентрации для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением необходимо определять AUC^x), C_{max s$} и ^max.ss

При использовании в качестве биологического материала мочи необходимо определять Де(о.,), по возможности. R_mах.

Для определения фармакокинетических свойств в исследованиях биоэквивалентности используют бескамерные модели. Использование камерных моделей неприемлемо.

2.5.2    Исходное соединение или его метаболиты

2.5.2.1 Общие рекомендации

В большинстве случаев оценку биоэквивалентности необходимо проводить путем определения концентрации исходного соединения, так как для определения различий между лекарственными препаратами по скорости абсорбции С_тах исходного соединения обычно является более чувствительным показателем, чем С_тах его метаболита.

6