Товары в корзине: 0 шт Оформить заказ
Стр. 1
 

12 страниц

304.00 ₽

Купить официальный бумажный документ с голограммой и синими печатями. подробнее

Официально распространяем нормативную документацию с 1999 года. Пробиваем чеки, платим налоги, принимаем к оплате все законные формы платежей без дополнительных процентов. Наши клиенты защищены Законом. ООО "ЦНТИ Нормоконтроль".

Наши цены ниже, чем в других местах, потому что мы работаем напрямую с поставщиками документов.

Способы доставки

  • Срочная курьерская доставка (1-3 дня)
  • Курьерская доставка (7 дней)
  • Самовывоз из московского офиса
  • Почта РФ

Устанавливает принципы, в соответствии с которыми планируют и осуществляют исследования токсикокинетики, обусловленной медицинскими изделиями

Действие завершено 31.08.2010

Показать даты введения Admin

Страница 1

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Изделия медицинские Оценка биологического действия медицинских изделий

Часть 16

МОДЕЛИРОВАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТОКСИКОКИНЕТИКИ ПРОДУКТОВ ДЕСТРУКЦИИ И ВЫМЫВАНИЯ

Издание официальное

БЗ 1-2000/803


ГОССТАНДАРТ РОССИИ Москва

Страница 2

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

Предисловие

1    РАЗРАБОТАН Всероссийским научно-исследовательским и испытательным институтом медицинской техники (ВНИИИМТ)

ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 «Оценка биологического действия медицинских изделий»

2    ПРИНЯТ И ВВЕДЕН В ДЕЙС ТВИЕ Постановлением Госстандарта России от 29 декабря 1999 г. № 862-ст

3    Настоящий стандарт представляет собой аутентичный текст международного стандарта ИСО 10993.16—97 «Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деструкции и вымывания»

4    ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

€> И ПК Издательство стандартов, 2000

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Госстандарта России

II

Страница 3

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

Содержание

1    Область применения...................................................... I

2    Нормативные ссылки..................................................... I

3    Определения............................................................ I

4    Принципы планирования токсикокинетических исследований............................................2

5    Руководство по методам исследований................................................................................3

5.1    Общие положения............................................................................................................3

5.2    Руководство по специфическим методам исследований....................................................4

Приложение Л Условия, при которых рассматривается необходимость проведения токсикоки-

нетических исследований................................................................................6

Приложение Б Библиография................................................................................................7

III

Страница 4

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ГОСТ Р ИСМО 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий* позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление конкретных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией по виду и длительности контакта с организмом человека. Полому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие специальную подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты этой серии являются руководящими документами для прогнозирования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготош1ения, а также для исследований готовых образцов.

В стандарты серии ГОСТ Р ИСО 10993. имеющие групповой заголовок «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий*, входят следующие части:

-    часть 1 — оценка и исследования:

-    часть 3 — исследование генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию;

-    часть 4 — исследование изделий, взаимодействующих с кровью;

-    часть 5 — исследование на питотоксичность: методы in vitro;

-    часть 6 — исследование местного действия после имплантации;

-    часть 7 — остаточное содержание этиленокснда после стерилизации;

-    часть 9 — основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции;

-    часть 10 — исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия;

-    часть 11 — исследование общетокснческого действия:

-    часть 12 — приготовление проб и стандартные образцы;

-    часть 13 — идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий;

-    часть 16 — моделирование и исследование токсикокннетики продуктов деструкции и вымывания.

Настоящий стандарт содержит руководство и требования по моделированию и выполнению токсикокинетических исследований. Пояснения но использованию настоящего стандарта изложены в приложении А.

Приложение Л является неотъемлемой частью стандарта. Приложение Б носит справочный характер.

IV

Страница 5

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙ С К О Й ФЕДЕРАЦИИ

Изделия медицинские Оценка биологического действия медицинских изделий Часть 16

МОДЕЛИРОВАНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ТОКСИКОКИНЕТИКИ ПРОДУКТОВ ДЕСТРУКЦИИ И ВЫМЫВАНИЯ

Mcdical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 16.

Toxicokinctic study design lor degradation products and leachables

Дата введения 2002—01—01

1    Область применения

Настоящий стандарт устанавливает принципы, к соответствии с которыми планируют и осуществляют исследования токсикокинетнки. обусловленной медицинскими изделиями.

Требования настоящего стандарта являются рекомендуемыми.

В приложении А наложены соображения по включению токси коки нет ическнх исследований в оценку биологического действия изделий медицинского назначения.

2    Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты, содержащие положения. которые могут рассматриваться как разделы настоящего стандарта.

ГОСТ Р ИСО 10993.1-99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования

ГОСТ Р ИСО 10993.12-99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы.

3    Определения

В настоящем стандарте используют термины, приведенные в ГОСТ Р ИСО 10993.1. а также следующие определения:

3.1    продукт деструкции: Продукт, образовавшийся в результате деструкции или химического распада материала.

3.2    продукт вымывания: Экстрагируемое вещество, такое как добавка, мономер или олигомер, входящие в состав полимерного материала.

3.3    исследуемое вещество: Продукт деструкции или вымывания, являющийся предметом токсикокинетических исследований.

3.4    абсорбция: Процесс, и результате которого вещество поступает в кровеносную н (или) лимфатическую систему.

3.5    распределение: Процесс, в результате которого абсорбируемое вещество и (или) его метаболиты циркулируют и распределяются внутри организма.

Издание официальное

Страница 6

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

3.6    метаболизм: Процесс, посредством которого абсорбированное вещество структурно изменяется в организме в результате химических и/или ферментативных реакций.

Примечание— Продукты первоначального взаимодействия могут впоследствии быть изменены путем любых ферментативных или неферментативных реакций перед их экскрецией.

3.7    экскреция: Процесс, посредством которого абсорбируемое вешество и/или его метаболиты удаляются из организма.

3.8    биологическая доступность: Величина обшей абсорбции исходного вещества.

3.9    клиренс: Скорость очищения организма от вещества в результате метаболизма и/или экскреции.

3.10    период полувыведения Время, необходимое для уменьшения концентрации молекул специфического вида на 50 % от его начального количества в жидкостях и тканях организма.

3.11    среднее время пребывания: Статистический момент, связанный с периодом полувыведе-ния, в который проводят количественную оценку продолжительности присутствия вешества в организме.

3.12    концентрация Cmav: Максимальная концентрация вешества в плазме, выраженная отношением массы к единице объема.

Примечание — Когда ссылаются ни максимальную концентрацию в жидкости или ткани, ей присваивают обозначение (например. С\ц»» печени) и выражают отношением единиц массы к единицам объема или единиц массы к единицам массы.

3.13    время /пих: Время, при котором достигается максимальная концентрация.

3.14    плошадь AUCU_,: Площадь участка, ограниченного кривой изменения концентрации вещества в плазме от нуля до времени /. прошедшего после однократного введения вещества.

Примечание — t— это время, которое обычно экстраполируют на бесконечность.

3.15    площадь AUMC^ Площадь участка, ограниченного кривой изменения первоначальной концентрации вещества в плазме от нуля до времени I, прошедшего после однократного введения вещества.

Примечание — /— это время, которое обычно экстраполируют на бесконечность.

3.16    объем распределения (VJ: Показатель для отдельной модели, описывающей предполагаемый объем, в котором содержится общая сумма исследуемого вещества при его однородном распределении в организме.

3.17    экстракт: Жидкость, которая получается в результате процесса экстракини исследуемого материала.

3.18    биодеградация: Изменение медицинского изделия или биоматериала, заключающееся в потере целостности и/или способности функционировать при воздействии физиологической или модельной среды.

3.19    биорезорбция: Процесс, в результате которого биоматериал разрушается в физиологической среде, а продукты), получающиеся при этом, выводятся и/или абсорбируются.

4 Принципы планирования токсикокинетических исследований

4.1    Токснкокинетические исследования планируют с учетом каждого конкретного изделия или материала.

4.2    Программу исследований составляют it оформляют до начала экспериментов. При этом в программу включают цель и методики исследований. Подробнее это изложено в разделе 5.

4.3    При выборе методов, при помощи которых будут проводиться токснкокинетические исследования. учитывают результаты изучения процесса вымывания. Кроме того, учитывают информацию о химических и физико-химических свойствах, структуре поверхности материала и биохимических свойствах любых продуктов вымывания.

11 р и м е ч а и и е — Количество и скорость выделения продуктов, получающихся в результате процесса вымывания, зависят от концентрации их на поверхности материала, скорости миграции этих продуктов на поверхность в самом материале, их растворимости и скорости движении продуктов в физиологической среде.

4.4    Токснкокинетические исследования рекомендуется проводить с тем продуктом процесса

Страница 7

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

вымывания и процесса деструкции, о котором известно, что он обладает потенциальным токсическим действием. Проведение токснкокинетических исследований на смесях нескольких химических ингредиентов возможно только при определенных условиях. В отдельных случаях допускается изучение экстрактов в соответствии с ГОСТ I’ ИСО 10993.12, а также гранул или порошков из материала медицинского изделия, но это должно быть обосновано при планировании исследований.

4.5    Выбранные аналитические методы должны обнаруживать и характеризовать продукты деструкции, вымывания, а также их метаболиты в биологических жидкостях и тканях. Они должны быть подробно описаны в исследовательских отчетах в соответствии с 5.1.11.

Количественные аналитические методы должны носить специфический характер, быть чувствительными, воспроизводимыми и линейными по всему предполагаемому диапазону концентраций исследуемою материала. В отчете должно быть представлено обоснование выбранного метода исследования.

4.6    При планировании исследований выбирают физиологическую жидкость, ткань или экскрет. в которых будут определяться уровни исследуемого вещества.

Примечание — Кровь часто используют для изучения кинетического параметра и абсорбции. При этом необходимо указать, на чем проводя! анализ - на цельной крови, сыворотке или плазме, и обосновать этот выбор. Связывание с циркулирующими белками крови или эритроцитами можно определять методами in vitro.

4.7    Исследовательский отчет должен содержать информацию о характере связывания аналнта в пробе (например, степень и характер сродства) и показывать, что это не приводит к недооценке анализируемой концентрации.

4.8    Должно быть достаточное число данных с допустимым разбросом для того, чтобы можно было определить кинетические параметры. Теоретически они должны составлять несколько периодов полувыведения вещества, а на практике ограниченность аналитических методов иногда вынуждает идти на компромисс.

5 Руководство по методам исследований

5.1    Общие положения

5.1.1    Исследования выполняют на животных соответствующего пола и вида. Здоровые молодые и половозрелые животные проходят акклиматизацию в лабораторных условиях по крайней мере в течение 7 сут. Если при исследовании метаболизма используют индивидуальные клетки, то животных переводят туда для акклиматизации не менее чем за 24 ч. Окружающие условия должны соответствовать рекомендациям по содержанию и использованию животных. В течение всего эксперимента животные получают обычный раиион и питьевую воду, если программа исследований не предусматривает каких-либо изменений в режиме их содержания.

Отбор животных в группы для каждого периода исследования носит произвольный характер. Используют не менее трех мелких животных и не менее двух животных более крупных видов. В заранее запланированное время животных забивают гуманным способом.

5.1.2    Как правило, используют вещества, не помеченные радиоактивными изотопами. Но при этом их метаболизм должен быть уже изучен.

5.1.3    При необходимости исследуемое вещество помечают радиоактивными изотопами, стабильными в отношении метаболизма. Предпочтительными являются радиохимически чистые (более 97 %) иС или 'Н. При использовании изотопа ’Н уч1ггывают возможность замещения трития. Помеченное радиоизотопами вещество при необходимости разводят веществом, не содержащим радиоизотопов.

5.1.4    Когда используют вещество, помеченное радиоизотопами, учитывают его специфическую активность и радиохимическую чистоту.

5.1.5    Исследуемое вещество вводят дозами определенным путем. Путь введения определяют в зависимости от использования медицинского изделия по назначению. Исследуемое вещество готовят в виде пробы с учетом пути введения дозы. Необходимо знать и отразить в отчете стабильность пробы при выбранном пути введения.

11 р и м с ч а и и с — Программа исследований для сравнения может включать разные пути введения вещества.

3

Страница 8

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

5.1.6    При изучении сбалансированности при дозировании животных помешают к клетки, предназначенные для исследования метаболизма.

5.1.7    Мочу и фекалии сохраняют при низкой температуре или в емкостях, содержащих консерванты. не мешающие проведению анализов, чтобы предотвратить развитие постэкскрепионных микробиологических процессов и самопроизвольное изменение. Кровь, предназначенную для исследования цельной крови или плазмы крови, сохраняют в присутствии соответствующих антикоагулянтов.

5.1.8    Г1о возможности фоновые пробы собирают до начала эксперимента. В некоторых исследованиях невозможно собрать фоновые пробы у подопытных животных, поэтому их забирают у контрольной группы.

5.1.9    Время сбора (мочи, фекалий, крови) должно соответствовать типу исследования. Сбор осуществляют в течение периодов времени длительностью в несколько минут, часов, суток, недель или даже месяцев. Ятя исследований, включающих изучение продуктов выделения, обычно используют 24-часовые периоды по крайней мере в течение 96 ч. В исследованиях, требующих взятия проб крови, кровь собирают по специальной программе, в которой процесс взятия крови продолжается с интервалами от нескольких минут до нескольких часов в течение периода до 72 ч.

5.1.10    Требования образцовой лабораторной практики должны быть основой для токсикокн-нетическнх исследований.

5.1.11    Огчет об исследованиях должен включать следующую информацию:

-    линия и источник поступления животных, условия окружающей их среды, их рацион, возраст и пол;

-    исследуемое вещество и проба, их чистота, стабильность, химический состав и суммарное введенное количество;

-    условия исследований, включая путь введения вещества;

-    методы исследования, экстракции, определения и подтверждение;

-    полное восстановление материала;

-    индивидуальные результаты на каждом этапе исследования в виде таблицы;

-    заявление о соответствии стандартам качества или образцовой лабораторной практике;

-    обсуждение полученных результатов;

-    интерпретация полученных результатов.

5.2 Руководство по специфическим методам исследований

5.2.1    Основные положения

Исследование планируют таким образом, чтобы получить информацию для оценки степени риска. Однако обычно нет необходимости в рассмотрении всех аспектов.

5.2.1.1    Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции проводят по отдельности, изучая один из перечисленных процессов, или одновременно.

5.2.1.2    Количество изучаемых кинетических параметров выбирают в зависимости от программы исследований. Среди них — скорость абсорбции, скорость выведения. AUCa_„ AUMC(l_r Cmtx, /mjl. период пол у вы веде н ия. среднее время длительности пребывания, объем распределения и клиренс.

5.2.1.3    Кинетические параметры могут быть определены только для особых видов молекул, и, следовательно, используют специфичные методы испытаний, чувствительные к этим молекулам. Истинные кинетические параметры каждого вещества могут быть определены только при его внутривенном введении. Поэтому при необходимости в программу включают исследования с внутривенным введением, но с ограничением числа введений, '^то позволяет определить количество поглощаемого вещества, что служит для коррекции вычислений при оценке параметров, полученных в других исследованиях.

5.2.1.4    Для определения кинетических параметров используют соответствующую кинетическую модель. Существуют специальные компьютерные программы для вычисления этих параметров. Программное обеспечение утверждают до его использования и подтверждают это документально. Предложения, вводящиеся в программу, и выбор кинетической модели также подтверждают документально.

5.2.2 Абсорбция

Процесс абсорбции зависит от пути введения исследуемого вещества, его физико-химического состояния и экстрагирующей жидкости. Его оценивают по концентрации данного вещества в крови, в сыворотке, в выделениях и в тканях организма. Также рассматривают необходимость проведения исследования биологической доступности этого вещества. Выбор требуемого метода исследования

4

Страница 9

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

зависит от информации, которую нужно получить, возможности применения материала, меченного радиоизотопами, и используемого метода анализа. При исследовании кинетических параметров константа скорости процесса абсорбции может быть достоверно вычислена при условии, что в фазе абсорбции взято достаточное количество проб.

Примечание — Существуют методы in vitro, которые дают важную информацию о желудочно-ки-шечиой и кожной абсорбции химических веществ.

5.2.3    Распределение

5.2.3.1    Для исследования процесса распределения, как правило, используют помеченное радиоизотопами вещество. Исследования могут быть:

-    количественными, определяющими уровни вещества в срезах тканей;

-    качественными, использующими общую ауторадиографию;

-    лолуколичественнымн. использующими струкцию по степеням авторадиографических стандартов.

5.2.3.2    Обычно при изу чении процесса распределения временем отбора проб является /тах, т. е. 24 ч и 168 ч или более, в зависимости от выведения исследуемого вещества. Отбор проб в промежуточные интервалы времени производят, когда требуются дополнительные данные. Более частый отбор проб обычно выполняют в ранних фазах абсорбции и выведения. При этом берут как можно больше проб в течение фазы выведения (теоретически 3—4 периода полувыведения) для того, чтобы обеспечить более точное определение параметров.

Основным решающим фактором является чувствительность метода.

5.2.4    Метаболизм и экскреция

5.2.4.1    Клетки для содержания животных при изучении метаболизма должны позволять производить отдельный сбор мочи и фекалии на всех этапах исследования. При длительности исследований до 14 сут мочу и фекалии отбирают отдельно через 24 ч и потом — через каждые 24 ч до конца эксперимента. Иногда план исследований может предусматривать забой животных на промежуточных стадиях. Пробы могут быть отобраны раньше 24 ч. когда есть вероятность быстрого выведения исследуемого вещества или его метаболитов. При длительных исследованиях отбор проб в начальном периоде производят так же, как для кратковременных исследований. Соответственно пробы отбирают непрерывно в течение 24 ч через установленный интервал времени.

Примечание — Использование клеток для изучения метаболизма при длительных исследованиях может быть вредным для здоровья животных. Поэтому при продолжительном эксперименте представительные пробы, полученные через определенные интервалы времени, собирают, и эти результаты экстраполируются как при непрерывном отборе проб.

5.2.4.2    Трупы животных и их органы-мишени сохраняют для исследований, а кровь этих животных забирают для определения концентрации веществ в плазме и цельной крови. После отбора проб в момент забоя клетки для исследований метаболизма, моче- и калосборннки моют специальными растворителями. Полученные смывы сливают и репрезентативную часть сохраняют для анализов.

5.2.4.3    Когда используют вещество, помеченное радиоизотопами (см. примечание ниже), расчетное восстановление исследуемого вещества в норме должно быть (100±10) %. Количество исследуемого вешества в каждой фракции анализируют с помощью установленных процедур для каждого меченного или не меченного радиоизотопами вешества в соответствующей среде. При использовании веществ, меченных радиоизотопами, проводят оценку как первичного вещества, так и метаболитов. если при этом не были использованы специальные методики. Если вещество, меченное радиоизотопами, не восстанавливается в достаточном количестве в экскрете (фекалиях и/или моче) или в организме подопытного животного, рассматривают необходимость сбора выдыхаемого воздуха.

П р и м с ч а н и е — Не во всех случаях достижима требуемая степень восстановления. Причины любых отклонений регистрируют и обосновывают в отчете об исследованиях.

5.2.4.4    Уровни радиоактивности в биологической среде определяют подсчетом, например методом сцинтилляции жидкости. Однако следует подчеркнуть, что в данном методе используется смешанная концентрация вешества и его метаболитов, поэтому на ее основе не могут быть определены кинетические параметры. Там, где необходимо отделение метаболитов, используют ряд процедур экстракции и хроматографических методов анализа (например, методы высокоэффективной жидкостной хроматографии, хроматографии в тонком слое сорбента — тонкослойной хроматогра-

5

Страница 10

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

фин. газожидкостном хроматографии), а полученный материал характеризуют посредством ряда химических и физико-химических методов (например, масс-спектрометрический метод, спектроскопический метод ядерно-магнитного резонанса).

И римсчание — Существует научная литература по применению культур тканей, клеток, томогена-гов и изолированных ферментов для изучения метаболизма в опытах in vitro. Эти методы позволяют прогнозировать пути метаболизма, что невозможно в методах in vivo, если вешеегво локализуется в недоступном для исследований месте. При сравнении бывают частые различия степени и скорости метаболизма в методах in vitro и in vivo.

ПРИЛОЖЕНИЕ А (обязательное)

Условия, при которых рассматривается необходимость проведения токсикокинетических исследований

А. I Использование большинства медицинских изделий связано с потенциальной опасностью. Однако нет необходимости и практически не всегда выполнимо проведение токсикокинетических исследований всех идентифицируемых продуктов деструкции и вымывания и всех медицинских изделий.

А.2 Рассматривая необходимость токсикокинетических исследований как части биологической оценки медицинских изделии, принимают во внимание конечный продукт, составляющие его химические вешества, иотешшачьные и моделируемые продукты деструкции и вымывания, а также назначение изделий.

А.З Там. где возможны теоретические исследования процессов деструкции, они должны быть проведены до начата токсикокинетических исследований в опытах in vitro (например, на культурах тканей, клеток или томогенатах). Это обусловлено не только требованием минимального использования животных в экспериментах. но также необходимостью определения наиболее вероятных продуктов деструкции.

А.4 Необходимость проведения токсикокинетических исследований рассматривается, если:

-    изделие при применении по назначению подлежит рассасыванию под влиянием биологических факторов. или

-    изделие имеет длительный контакт с организмом человека при имплантации, известна или предполагается его биодеграшшия или существенная коррозия изделия, и (или) имеет место выход из изделия продуктов, образующихся в результате процесса вымывания, или

-    есть сведения или существует возможность образования значительных количеств потенциально токсичных или рсакиионнеспособных продуктов деструкции и вымывания, мигрирующих из медицинских изделий в организм человека при клиническом применении.

Примечание — Значение термина «значительные количества» зависит от химических свойств вещества. о котором идет речь.

А.5 Токеикокинетические исследования не проводят, если:

-    при достигаемой или предполагаемой скорости миграции и вымывания из изделий и материалов уровень продуктов этих процессов безопасен или есть данные о безопасном клиническом применении, или

-    уже накоплены значительные токсикологические или токсикокинстические данные, относящиеся к продуктам деструкции и вымывания.

А.6 Миграция продуктов деструкции и вымывания из металлов, сплавов и керамики обычно очень незначительна и не является основанием для проведения токсикокинетических исследований.

6

Страница 11

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (справочное)

Библиография

111 ISO 10993-2:1992. Biological evaluation of medical devices — Pan 2: Animal welfare requirements |2| ISO 10993-12:1996. Biological evaluation of medical devices — Part 12: Sample prcpararation and reference materials

|3| Andersen M.E., Ckwell H.J. III. Gaigas M.L.. Smith F.A. and Reitz R.H. Physiologically-based pharmacokinetics and the risk assessment process for methylene chloride. Toxicol. Appl. Pharmacol. 54: 100—116: 19X7 |4| Bogen D.K. Simulation software for the Macintosh. Science 24: 138—142: 1989

|5| F.D.A. Guidelines for the format and content of the human pharmacokinetics and bioavailability section of an application. Department of Health and Human Services

[6) Hattis D., White P., Mamorstcin L. and Koch P. Uncertainties in pharmacokinetic modelling for perchlo-rocthylene. I. Comparison of model structure, parameters and predictions for low-dose metabolism rates derived by different authors. Risk analysts 10: 449—458. 1990

|7| Intematinal Programme on Chemical Safety (IPCS). Principles oftoxicokinetic studies. Environmental Health Criteria 57, World Health Organization, Geneva, 1986

|8) ISO/TR 10993-9:1994 Biological evaluation of medical devices — Part 9: Degradation of materials related to biological testing

|9J Jollow DJ., Roberts S.. Price V., Longacre S. and Smith C. Pharmacokinetic considerations in toxicity testing. Drug Metab. Rev. 13: 983-1007. 1982

110) Katzper M. The uze of visual programming for pharmacokinetic and pharmacodynamic simulation. Centre for Drug Evaluation and Research. FDA. 5600 Fishers Lane. Rockville MD 20857

111 ] Lin C.S., Shoaf S.E. and Griftlths J.C. Pharmacokinetic data in the evaluation of the safety of food and colour additives. Reg. Toxicol. Pharmacol. 15: 62—72. 1992

[12] Monro A.M. Intcrxpccics comparisons in toxicology: The utilit and futility of plasma concentrations of the test substance. Reg. Toxicol. Pharmacol. 12: 137—160, 1990

113| Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Guidelines for testing of chemicals — No 417 Toxicokinetics. OECD Publications

|14| Reitz R. Distribution. Persistence and elimination of toxic agents. In: Progress in Predictive Toxicology. Clayson D В ct al. <eds_), Elsevier. New York. 1990

[15| Rowland M. and Tozcr T.N. Clinical phannacokinetiks: concepts and applications (2nd edition). Lea and Febigcr, Philadelphia. 1989

116| Smith D.A.. Humphrey MJ. and Charnel C. Design oftoxicokinetic studies. Xenobiotica 20: 1187—1199,

1990

117| Speid L.H., Lumlcy C.E. and Walker S.R. Harmonisation of guidelines for toxicity testing of pharmaccuticals by 1992. Reg. Toxicol. Pharmacol. 12: 179—211. 1990

[18| Travis C.B. Pharmacokinetics. In: Carcinogen Risk Analysis. Traves C.B. <ed) Contemporary issues, in risk analysis, vol. 3, Plenum Press. New York. 1988

119| Wagner J.G. Pharmacokinetics for pharmaceutical scientists. Technomic publishing Co. Inc., Lancaster. 1994 [20] Wartak J. Clinical Pharmacokinetics. A modern approach to individualised drug therapy. Clinical Pharmacology and Therapeutics Series. Vol. 2. Praeger Publishers CBS Educational and Professional Publishing. 1983

1211 Wcissingcr J. Nonclmical pharmacologic and toxicologic considerations for evaluating biologic products. Reg. Toxicol. Pharmacol. 10: 255—263. 1989

|22] Welling P.G. Pharmacokinetic processes and mathematics. ACS Monograph 18S. Amcncan Chemical Society, Washington DC, 1986

|23| Welling P.G., Dc La Iglesia F.A. Drug toxicokinetics. Marcel Dekkcr. Inc. New York. 1993 |24| Yacobi A.. Skelly J.P. and Batra V.K. Toxicokinetics and new drug development. Pcrgamon Press. 1989 (25) ГОСТ P 51148—98 Изделия медицинские. Требования к образцам и документации, представляемым на токсикологические, санитарно-химические испытания, испытания на стерильность и пирогенность

7

Страница 12

ГОСТ Р ИСО 10993.16-99

УДК 615.46:002:006.354    ОКС    01.140.20    Р20    ОКСТУ    9403

Ключевые слова: медицинское оборудование, медицинские изделия, материалы, токсичность, исследования. биологические исследования, определение, токсикокннетика

Редактор В. П. О.-урцоя Технический редактор В. И. Прух а кол а Коррекюр В.Е. Нестерова Коыпьаотернаи мерс г», л Е.И. Март ем ь* полой

Ии. лип. >4 0235-1 or 14.07.2001). Сдано о набор 13.07.2000. Подписано п псчап. 28.09.2000. Уел. печ. я. 1.40.

Уч.-им. л. 1,10. Тираж I6S ж». С 5927. Зак. S45.

И ПК И:иатслы:7ио стаидарюв. 107076. Москва. Колоде шый пер.. 14.

Набрано н Издательстве на ПЭВМ Филиал ИПК Издательство стандартов — тип. "Московский печатник". 103062. Москва. Лилин пер., 6.

Плр 0S0I02