СП 3.3.2.561-96
Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов

ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ИСПЫТАНИЯ

И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ

МЕДИЦИНСКИХ

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

СП 3.3.2.561-96. 3.3.2.

3.3.2. МЕДИЦИНСКИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

STATE TRIALS AND REGISTRATION OF NEW MEDICAL IMMUNOBIOLOGICAL PREPARATIONS

САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА СП 3.3.2.561-96

Москва

МОРКНИГА

2020

4.3.3.2. Лабораторные испытания препарата.

4.3.3.2.1.    Испытания включают:

-    лабораторные испытания не менее трех экспериментально-производственных (производственных) серий препарата;

-    инспекционную проверку предприятия-изготовителя представленных для испытания серий препарата с целью установления соответствия условий изготовления требованиям НТД;

-    метрологическую аттестацию содержащихся в НТД методов лабораторного контроля (п. 4.3.3.1.4);

-    оценку препарата в тестах, не включенных в НТД в качестве методов лабораторного контроля (необходимость и содержание этой работы устанавливают на основании анализа материалов экспериментально-лабораторного изучения препарата, проведенного в соответствии с требованиями настоящего документа).

4.3.3.2.2.    Образцы серий препарата, а также необходимые для проведения лабораторных испытаний материалы представляет бесплатно организация-изготовитель (разработчик). Испытания могут быть проведены на базе организации-изготовителя (разработчика).

4.3.3.3. Натурные (полевые) испытания.

4.3.3.3.1.    Испытаниям подвергают экспериментально-производственные (производственные) серии препарата.

4.3.3.3.2.    В натурных испытаниях оценивают следующие показатели качества МИБП:

-    для профилактических препаратов - профилактическую эффективность, антигенную активность, побочное действие (реактогенность и безопасность), эксплуатационные свойства;

-    для лечебных препаратов - лечебную эффективность, определенную в соответствии с назначением препарата, и побочное действие;

-    для диагностических препаратов, вводимых людям, - диагностическую ценность, устанавливаемую на основе показателей специфичности и чувствительности препарата, безопасность;

-    информативность содержащихся в НТД лабораторных методов оценки основных показателей качества препарата.

4.3.3.3.3.    Натурные испытания проводят с соблюдением основных принципов строго контролируемого полевого опыта.

4.3.3.3.4.    Профилактические, лечебные и вводимые людям диагностические препараты испытывают при применении их в дозе и способом, безопасность которых установлена в исследовании на ограниченной группе людей.

4.3.3.3.5.    В испытаниях, как правило, должны быть использованы препараты сравнения - коммерческие отечественные или зарубежные однонаправленные препараты.

Серии нового препарата, «плацебо» и препарат сравнения, если последний используется, должны быть отконтролированы ОБТК организации-изготовителя, а также ГИСК им. Л.А. Тарасевича (другой контролирующей организацией) по всем показателям, содержащимся в соответствующих НТД.

4.3.3.3.6.    Изучаемый препарат, препарат сравнения и «плацебо», а также все материалы, необходимые для проведения испытаний, представляет бесплатно организация (ведомство), финансирующая государственные испытания.

4.3.3.3.7.    Программу натурных испытаний разрабатывает учреждение, ответственное за его проведение (см. раздел 6).

К составлению программы и ее выполнению могут привлекаться организация-разработчик, научно-исследовательские институты соответствующего профиля, а также санитарно-эпидемиологические и лечебнопрофилактические учреждения.

В программе формулируют цели и задачи испытания, объем, методику и сроки выполнения планируемых работ, территории, контингенты, учреждения, ответственные за проведение отдельных фрагментов испытания. В программе испытания препаратов, вводимых людям, должны быть учтены рекомендации, содержащиеся в разделах 6 - 8 и 12 настоящего документа.

Программу натурных испытаний утверждает Комитет МИБП.

4.3.3.3.8.    Результаты натурных испытаний учитывают при окончательном редактировании ВФС и составлении Инструкции по применению препарата.

4.3.3.4.    Аттестация организации - производителя МИБП.

Аттестацию организации - производителя МИБП при освоении производства препарата, внедряемого в практику по результатам государственных приемочных испытаний, проводят в соответствии с «Положением об аттестации производства МИБП». При этом организации-производителю выдается «Сертификат производства», дающий право производить препарат.

4.3.4.    Порядок проведения государственных приемочных испытаний:

4.3.4.1. Головная организация по государственным испытаниям МИБП

ГИСК им. Л.А. Тарасевича осуществляет:

-    экспертизу НТД, лабораторные испытания экспериментально-производственных (производственных) серий, научно-методическое руководство проведением натурных испытаний МИБП, предназначенных для специфической профилактики и диагностики инфекционных болезней, составление по результатам испытаний Инструкции по применению препарата, внесение изменений в проекты ВФС;

-    экспертизу НТД, лабораторные испытания экспериментально-производственных серий, рецензирование программ натурных испытаний МИБП, предназначенных для лечения инфекционных болезней, диагностики и лечения аллергических заболеваний, участие в составлении инструкции по применению препаратов, внесение изменений в проекты ВФС;

-    экспертизу ВФС в части, касающейся общих методов контроля (стерильность, массовая доля влаги, другие физико-химические показатели и т.п.), при необходимости их проведения; определение соответствия построения, содержания, изложения и оформления ВФС и инструкций по применению МИБП, предназначенных для профилактики, диагностики и лечения паразитарных и венерических болезней, требованиям разделов 12 и 13 настоящего документа;

-    научно-методическое руководство государственными испытаниями МИБП для специфической профилактики, диагностики и лечения паразитарных и венерических болезней, лечения инфекционных болезней, диагностики и лечения аллергических заболеваний;

-    аттестацию организации - производителя МИБП при освоении производства нового препарата.

4.3.4.2.    Учреждениями, ответственными за организацию государственных приемочных испытаний МИБП, предназначенных для специфической профилактики, диагностики и лечения паразитарных и венерических болезней, являются соответственно Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И. Марциновского и Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Минздрава России (РД 42-28-1-91), которые выполняют:

-    экспертизу НТД;

-    лабораторные испытания экспериментально-производственных (производственных) серий;

-    организацию натурных испытаний;

-    составление по результатам испытаний инструкций по применению препаратов, внесение изменений в проекты ВФС.

4.3.4.3.    Составление и выполнение программ натурных испытаний МИБП для лечения инфекционных болезней, диагностики и лечения аллергических заболеваний осуществляют клинические учреждения, которые определены Комитетом МИБП как ответственные за проведение испытания.

4.3.4.4.    Отчет о результатах государственных приемочных испытаний, проекты ВФС и Инструкции по применению нового препарата рассматривает Комитет МИБП. На основании его рекомендаций и рекомендаций Фармакопейного государственного комитета утверждаются ВФС, инструкция по применению и препарат вносится в Государственный реестр МИБП, разрешенных для промышленного производства и применения.

4.3.5. Финансирование государственных приемочных испытаний.

Финансирование всех работ по государственным приемочным испытаниям осуществляют организация-разработчик, организация-производитель или заказчик препарата, выделяя необходимые средства организации, ответственной за проведение испытаний.

5. ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ МИБП.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Отчет о результатах доклинических испытаний специфической активности, токсичности (специфической безопасности), аллергизирующего действия новых МИБП и их влияния на иммунную систему направляется учреждениями - разработчиками нового препарата в Комитет МИБП при Минздраве России для решения вопроса об испытании реактогенности, безопасности и специфической активности лабораторных серий на ограниченной группе людей.

5.1. Определение специфической активности.

Общие принципы

Для определения специфической активности препаратов должны использоваться информативные лабораторные методы, позволяющие получать данные, коррелирующие с результатами применения препаратов у людей.

Принципы оценки активности препаратов, предназначенных для активной иммунизации человека (вакцины, анатоксины), должны быть основаны на определении степени иммунологического ответа у экспериментальных животных, иммунизированных данными препаратами.

При изучении специфической активности новых препаратов и последующей разработке требований к ним необходимо основываться на определенных принципах, излагаемых ниже.

5.1.1.    При выборе вида лабораторных животных и методов их заражения необходимо стремиться к тому, чтобы степень восприимчивости животных к инфекционному агенту или токсину и патогенез инфекционного процесса были максимально близки к таковым у человека.

В процессе доклинического изучения целесообразно использовать несколько видов животных.

5.1.2.    Испытания следует проводить на животных одной линии, отличающихся меньшими индивидуальными различиями в иммунореактивности и чувствительности к инфекционным агентам и токсинам.

5.1.3.    Специфическую активность препаратов, предназначенных для активной иммунизации, следует оценивать по устойчивости вакцинированных животных к специфическому инфекционному агенту или токсину и по уровню специфических антител в крови. В случае, когда при формировании невосприимчивости клеточные механизмы играют определяющую или паритетную роль, следует изучить клеточный механизм специфического иммунного ответа.

Оценку специфической активности сывороточных препаратов следует проводить на животных путем определения их защитных свойств в отношении специфического инфекционного агента или токсина. При этом одновременно целесообразно использовать также доступные пробирочные методы и определить степень корреляции результатов, получаемых в этих опытах и опытах на животных.

5.1.4.    Испытание иммуногенности препаратов следует, как правило, проводить при однократном введении. Исключение могут составлять препараты, однократное введение которых неэффективно.

5.1.5.    Дозы антигенов для иммунизации животных должны избираться с таким расчетом, чтобы испытание напряженности иммунитета проводилось введением достаточно большой дозы инфекционного агента или токсина.

Необходимо избегать применения чрезмерно больших доз антигенов, приводящих к гипериммунизации и нивелированию показателей иммуногенности препаратов с разной активностью.

5.1.6.    Испытание напряженности иммунитета следует проводить в период развития максимального его уровня.

5.1.7.    Специфическую активность препаратов необходимо оценивать количественно в сравнении с применяемыми в практике.

Для получения количественной характеристики специфической активности препарата обязательным условием является проведение исследований на достаточно большом числе животных и статистическая обработка получаемых результатов.

Уровень иммунологического ответа следует выражать числом ЛД _м инфекционного или токсического материала, к которому устойчиво 50% животных, иммунизированных одной выбранной дозой антигена (метод «постоянной дозы антигена»). Во втором варианте животных иммунизируют несколькими дозами антигена и рассчитывают его дозу, защищающую 50% животных (ЕД^) от определенной дозы инфекционного агента или токсина.

При проведении испытаний следует использовать препараты сравнения. В качестве препаратов сравнения используют препараты (серии), наиболее полно охарактеризованные по показателю активности в многократно повторенных экспериментах. При разработке усовершенствованных препаратов в качестве препаратов сравнения должны быть использованы препараты-аналоги из числа применяемых в практике; при наличии утвержденных стандартных образцов активности использование последних при оценке активности модифицированных препаратов является обязательным.

5.1.8.    При выборе препаратов сравнения следует учитывать наличие в них адъютантов. Одним из основных и принципиальных условий правомерности количественного сопоставления активности двух препаратов является параллелизм линий, выражающих зависимость между дозой введенного антигена и полученным иммунологическим эффектом («линии регрессии»).

В качестве препаратов сравнения необходимо применять лиофилизо-ванные препараты, длительно сохраняющие свои свойства без изменений.

5.1.9.    Специфическую активность живых вакцин следует также оценивать по содержанию живых бактерий или инфекционных единиц вируса. Количество живых бактерий или вирусных инфекционных единиц в живых вакцинах определяют с помощью общепринятых или специально разработанных и аттестованных методов с использованием соответствующих субстратов (питательные среды - для бактерийных вакцин, клеточные культуры - для вирусных вакцин).

5.1.10.    Для вакцинных препаратов, не имеющих адекватных лабораторных моделей, характеристику специфической активности получают путем изменений в них с помощью иммунологических и биохимических методов специфических антигенов, с которыми связана иммуногенная активность.

5.1.11.    С учетом сложности оценки специфической активности препаратов и трудности прогнозирования надежности и информативности (степень корреляции результатов с данными, получаемыми у людей) какого-либо одного метода, при экспериментальном доклиническом изучении новых

препаратов следует для оценки специфической активности использовать несколько методов с последующим их включением в нормативную документацию.

5.1.12. При разработке оценочных методов должны быть четко регламентированы все элементы, влияющие на получаемые результаты (характеристика животных, условия и техника постановки опытов, методы статистической обработки с расчетом доверительных границ полученных показателей). Крайне важно метрологическое обеспечение технических операций, связанных с использованием различных средств измерения, включающих пипетки, мерную посуду, шприцы, измерительную аппаратуру, и использование стандартизированных реактивов и других материалов. Требования к метрологическому обеспечению должны быть регламентированы соответствующими нормативными документами.

5.2. Определение токсичности инактивированных бактериальных и вирусных вакцин и анатоксинов

При доклиническом изучении токсичности и некоторых фармакологических свойств МИБП следует определять его побочное действие на органы и системы организма лабораторных животных.

Испытанию подлежат не менее трех лабораторных серий препарата с охарактеризованной в условиях эксперимента профилактической (терапевтической) эффективностью или антигенной активностью. Результаты испытаний представляют раздельно по каждой серии.

Изучение нового препарата должно быть проведено в сравнительных опытах с одной или несколькими сериями однонаправленного коммерческого препарата (при его наличии) или коммерческого препарата, близкого по природе, структуре, назначению (например, с инактивированной гриппозной вакциной при изучении новой инактивированной вирусной вакцины, со столбнячным анатоксином при изучении нового анатоксина и т.п.).

Сравнительное изучение осуществляют в условиях одного опыта на лабораторных животных из той же партии.

Заключение о возможности испытания препарата на людях должно основываться на сопоставлении соотношения эффективность - токсичность разрабатываемого препарата и препарата сравнения с учетом предполагаемой дозы нового препарата для человека и его назначения. В случае если в состав препарата в качестве дополнительных компонентов (стабилизатора, сорбента, консерванта и т.п.) входят вещества, на введение которых человеку не имеется разрешения Фармакологического комитета и которые не применялись в производстве МИЫ1, должны быть представлены материалы, свидетельствующие о возможности их введения человеку.

5.2.1. Определение «острой» токсичности.

Токсичность в остром опыте при однократном введении определяют не менее чем на двух видах животных. Расчеты параметров летального эффекта (ЛДэд) для мелких животных проводят по одному из общепринятых биометрических методов; при испытании токсичности на крупных

животных допустимо гак называемое приблизительное определение. При невозможности определить Лживотным вводится максимальная доза испытуемого препарата.

Внутривенный способ введения препарата (жидкого, растворенного в жидкостях, которые можно вводить внутривенно) должен быть основным во всех опытах; в случае если препарат содержит сорбент, его токсичность определяют до сорбции. Наряду с этим, токсичность препарата обязательно исследуют при том пути введения, который предполагают использовать в практике.

Ежедневной регистрации подлежат: гибель животных, их вес, а также наличие или отсутствие возможных клинических симптомов интоксикации.

Во всех экспериментах, предусматривающих выполнение патоморфологических исследований, используют равное количество контрольных интактных животных. Контрольную группу формируют из животных той же партии и исследуют в те же сроки, что и животных, получивших испытуемый препарат и препарат сравнения (Приложение 1, п. 1.1).

5.2.2.    Определение «хронической» токсичности.

Хроническую токсичность определяют для МИБП, вводимых повторно и в больших дозах.

Токсичность в хроническом опыте при многократных введениях определяется не менее чем на двух видах животных (см. п. 5.2). Обязательным путем введения является способ, рекомендуемый для практического применения. При длительном испытании на мелких животных препаратов, предназначенных для внутривенных инъекций, допустимо внутрибрю-шинное введение.

Наблюдение за животными проводят в течение периода введения препарата и последующих 7 сут. При этом ежедневно регистрируют массу животных, а также возможные клинические симптомы интоксикации. По окончании введения препарата органы животных подвергают гистологическому исследованию. Допускается проведение гистологического исследования органов одного вида животных, оказавшегося более чувствительным к токсическому действию препарата, и использование одной серии препарата, ЛД^ которой была наименьшей. Гистологическому исследованию подвергают также органы всех животных, павших в течение периода наблюдения (см. Приложение 1, п. 1.2).

5.2.3.    Определение местного действия.

Данное исследование дополняет изучение токсичности в остром и хроническом опытах. Препарат вводят методом и в дозе (концентрации), предлагаемой для использования в практике.

В случае если препарат предполагают применять внутрикожно, подкожно или внутримышечно, оценку местно-раздражающего действия осуществляют после однократного введения. В остальных случаях (при внутривенном, пероральном, ингаляционном введении, введении в конъюнктивальный мешок) - после соответствующего числа аппликаций, которые предполагаются при его применении в практике. Количество животных в группе должно быть не менее 15.

Оценку местного действия осуществляют на основании данных осмотра, проводимого в течение срока введения препарата и последующих 7 сут., а также результатов гистологического исследования (см. п. 5.2.4).

Гистологическому исследованию подлежат: ткани в месте введения и регионарные лимфатические узлы (при внутримышечном, подкожном, внутрикожном, накожном введении); стенка вены и подкожная клетчатка в месте введения (при внутривенном введении); слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, мезентериальные лимфатические узлы (при энтеральном введении); слизистая оболочка дыхательных путей, легкие и паратрахеальные лимфатические узлы (при ингаляционном введении); ткани глаза (при введении в конъюнктивальный мешок).

5.2.4.    Патоморфологические исследования.

Результаты макро- и микроскопического исследования органов животных, получивших новый препарат, препарат сравнения, а также контрольных животных, регистрируют в протоколах или заносят в регистрационную карту; документируют микрофотографиями. На основании полученных результатов оформляют заключение о токсических свойствах испытуемого препарата. Указанные материалы вместе с другими формами документации представляют в ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Гистологические препараты и парафиновые блоки сохраняют до принятия Комитетом МИБП решения по результатам доклинического испытания препарата (см. Приложение 1, п. 4).

5.2.5.    Определение влияния на гематологические показатели.

Исследование осуществляют на двух видах животных после однократного введения препарата в дозе, которую предполагается вводить человеку, или в максимальной дозе, которая при определении ЛД^ не вызвала гибели животных, а также после многократного введения.

Допускается проведение исследования с одной из серий, ЛД^ которой была наименьшей.

Полный клинический анализ крови проводят по общепринятой методике до, через 24 ч и 5 - 7 сут. после введения (окончания курса введения) препарата не менее чем у 10 животных, получивших испытуемый препарат и препарат сравнения, а также у соответствующего количества животных контрольной группы. Полученные результаты подвергают статистической обработке.

Если препарат предназначен для внутривенного введения, то одним из общепринятых методов должно быть изучено его влияние на свертываемость крови, а также показано отсутствие гемолитического действия.

5.2.6.    Определение пирогенности.

Испытанию подлежат препараты, предназначенные для внутривенного, внутримышечного, подкожного введения и введения в полости. При проведении исследований рекомендуется определить максимальную дозу, не вызывающую пирогенного эффекта. Определение пирогенности проводят согласно методике, определенной соответствующим НТД. В случае если препарат является сорбированным, в испытании следует использовать несортированный полуфабрикат.

5.2.7.    Определение влияния на детоксицирующую функцию печени.

Исследование проводится при оценке бактериальных вакцин с так называемой гексеналовой пробой, основанной на определении длительности гексена лового наркоза¹.

Допускается проведение исследований одной серии, охарактеризованной по показателям острой и хронической токсичности. В качестве препарата сравнения рекомендуется использовать коммерческую серию инактивированной брюшнотифозной вакцины - препарата, обладающего наибольшей реактогенностью для человека; животным контрольной группы вводят дистиллированную воду, отвечающую требованиям ГФ, в том же объеме, что и препарат. Статистически значимое удлинение продолжительности наркоза у животных, получивших испытуемый препарат (в сравнении с продолжительностью наркоза у контрольных животных), указывает на угнетение им детоксицирующей функции печени. В этом случае продолжительность наркоза у животных, получивших испытуемый препарат, не должна превышать таковую у животных, получивших брюшнотифозную вакцину (см. Приложение 1, п. 1.3).

5.2.8. Определение влияния на центральную нервную систему.

Исследование проводится при оценке бактериальных и вирусных вакцин.

Исследования проводят, используя одну из двух экспериментальных моделей: судорожную пробу с тиосемикарбазидом (ТСК) или коразолом. Использование указанных моделей позволяет выявить возможные воздействия испытуемого препарата на процессы как торможения, так и возбуждения, что будет проявляться в ускорении гибели иммунизированных животных после введения соответствующего препарата.

Достоверное ускорение гибели иммунизированных мышей в ответ на введение ТСК или коразола свидетельствует об отрицательном воздействии испытуемого препарата на функциональное состояние ЦНС.

Результаты изучения влияния препарата на детоксицирующую функцию печени и центральную нервную систему учитывают при составлении программы испытания препарата на добровольцах.

5.3. Определение специфической безопасности живых вакцин.

Общие принципы

Доклиническое изучение специфической безопасности живых вакцин должно проводиться в основном на уровне вакцинного штамма при его аттестации.

Материалы исследований должны содержать данные о:

-    молекулярных механизмах аттенуации (если они известны): генная мутация (точечная, множественная, определение нуклеотидной последовательности генома в сравнении с вирулентным штаммом с указанием области мутации), рекомбинация;

-    генетической однородности популяции;

-    генетической стабильности биологических характеристик штамма;

-    остаточной вирулентности штамма для различных видов лабораторных животных при нескольких путях введения.

Эти показатели должны оставаться стабильными при многократном пассировании (5 - 10 пассажей) штамма на наиболее чувствительной лабораторной модели и в субстрате получения препарата. Для получения корректных результатов эксперимент следует проводить в максимально постоянных условиях.

5.3.1.    Определение ин витро.

5.3.1.1.    Аттенуированные штаммы вирусов.

Аттенуированные штаммы вирусов должны быть изучены по следующим генетическим маркерам:

-    остаточная вирулентность, в г.ч. нейровирулентность у различных видов животных;

-    репродуктивная активность в субстрате получения препарата при различных температурах - rct-признак;

-    -признак (термостабильность);

-    И-признак (чувствительность к ингибиторам);

-    S-признак - однородность по составу и морфологии бляшек под агаровым покрытием.

5.3.1.2.    Вакцинные штаммы бактерий не должны обнаруживать признаков диссоциации при выращивании на жидких и твердых питательных средах, обладать типичной морфологией и характеризоваться типичными для вида ферментативными свойствами.

5.3.2.    Определение остаточной вирулентности на лабораторных животных.

Исследования должны быть проведены на нескольких видах животных, обладающих наиболее высокой восприимчивостью к заражению вирулентными штаммами соответствующего микроба, при различных способах введения препарата. Обязательному испытанию подлежат: способ введения, аналогичный естественному пути заражения, и способ, которым препарат предлагается вводить человеку. Испытуемый препарат вводят в нескольких дозах: превышающей и равной человеческой, а при выявлении клинической картины заболевания и в меньших дозах. При испытании живых бактериальных препаратов может быть использована методика острой и хронической токсичности (см. раздел 5).

При наличии однонаправленной живой вакцины последняя должна быть использована в качестве препарата сравнения.

При необходимости в исследовании используют вирулентный штамм.

Срок наблюдения за инокулированными животными определяется клиническим течением инфекции, вызванной вирулентным штаммом, и должен превышать срок развития максимальных проявлений симптомов последней не менее чем на 15 сут. При наблюдении ежедневно регистрируют возможные клинические проявления инфекционного процесса, а также массу животных. При использовании крыс, морских свинок и крупных животных ежедневно в определенное время дня проводят измерение температуры. Отмечают также все изменения в месте введения препарата

ББК 51.9я8. П59.

П59. 3.3.2. Медицинские иммунобиологические препараты. Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов. Санитарные правила,—М.: МОРКНИГА, 2020.— 106 с.

1.    Разработаны Российским Государственным научно-исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича (Анисимова Т.И., Бектимиров Т.А., Буковская С.Н., Воробьева М.С., Гавристова И. А., Горбунов М.А., Григорьева Л.В., Дарбеева О.С., Иванова В.А., Ковальская С.Я., Лодинова Л.М., Медуницын Н.В., Озерецковский Н.А., Резепов Ф.Ф., Салмин Л.В., Шимчук Л.Ф., Шо-бухова Т.С.).

2.    Утверждены и введены в действие Председателем Госкомсанэпиднад-зора России - Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 31 октября 1996 г.

3.    Введены впервые.

ISBN 978-5-903089-35-2

ББК 51.9я8.

© Верстка, дизайн «МОРКНИГА», 2020

и в области регионарных лимфатических узлов. Обязательным является патоморфологическое исследование ЦНС и внутренних органов, а также проведение реакции иммунофлуоресценции с целью индикации антигена и его накопления в иммунной системе и в других чувствительных тканях в ближние и отдаленные сроки опыта.

затем на обезьянах.

В экспериментах по интрацеребральному введению аттенуированного штамма целесообразно для сравнения использовать группу животных, зараженных вирулентным штаммом. В этих экспериментах также должно быть установлено, что вакцинный штамм не вызывает развития хронической инфекции.

5.83.3. Патоморфологические исследования при определении остаточной вирулентности.

5.3.3.1.    Оценка нейровирулентных свойств вакцинных штаммов.

Оценка нейровирулентных свойств вакцинных штаммов проводится в

двух основных тестах.

5.3.3.1.1.    При введении вируса непосредственно в ЦНС (в область таламуса с двух сторон, при необходимости - в поясничное утолщение спинного мозга) экспериментальных животных. Инокуляционное повреждение должно ограничиваться зоной подкорковых ганглиев и таламической областью и не затрагивать желудочковую систему.

В этом тесте определяют:

-    специфическую активность штамма (способность вызывать комплекс характерных структурных изменений в элективных зонах ЦНС);

-    уровень аттенуации штамма в сравнении с его вирулентным аналогом (учитывается выраженность клинических проявлений, при микроскопическом исследовании - распространенность процесса вне области инокуляции, степень повреждения всех структурных элементов ЦНС; интенсивности вторичных реакций и циркуляторных нарушений); вирусного антигена, его локализации и накопления;

-    толику и характер процесса, динамику его развития с оценкой морфологических изменений в продромальном периоде, на высоте клинических проявлений, а при отсутствии последних - в период максимальных изменений, а также в стадии регресса;

-    способность штамма вызывать прогредиентную (с замедленным темпом развития морфологических изменений, образованием очагов поражений различной давности, медленным затуханием процесса) и хроническую инфекцию (с длительной персистенцией очагов поражения, с нарастанием морфологических изменений, без затухания процесса).

Сроки изучения экспериментального материала определяют с учетом особенностей инфекции.

Острая инфекция у мелких лабораторных животных (мыши, хомяки), как правило, ограничивается 20 сут., прогредиентная форма - 30 - 40 сут. У обезьян острая инфекция охватывает период до 30 сут., прогредиентная форма - не менее 3 мес.

Утверждены Постановлением Госкомсанэпиднадзора России от 31 октября 1996 г. N 33

Дата введения -с момента утверждения

3.3.2. МЕДИЦИНСКИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

STATE TRIALS AND REGISTRATION OF NEW MEDICAL IMMUNOBIOLOGICAL PREPARATIONS

САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА СП 3.3.2.561-96

1.    ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящие санитарные правила устанавливают единый порядок государственных испытаний и регистрации новых МИБП. Он обязателен для всех организаций и предприятий, разрабатывающих, производящих и использующих МИБП, вне зависимости от их ведомственной принадлежности и форм собственности. Этот же порядок распространяется на зарубежные МИБП, впервые регистрируемые в Российской Федерации (Положение о регистрации зарубежных МИБП в РФ).

2.    НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В настоящих санитарных правилах использованы ссылки на следующие документы.

2.1.    Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан.

2.2.    Положение о регистрации зарубежных медицинских иммунобиологических препаратов в РФ. Постановление Госкомсанэпиднадзора N 12 от 10.11.92.

2.3.    Положение об аттестации производства МИБП. Постановление Госкомсанэпиднадзора РФ N 6 от 15.07.92.

2.4.    ГОСТ 16504-81. Испытания и контроль качества продукции. Основные термины и определения.

2.5.    ГОСТ 15467-79. Управление качеством продукции. Основные понятия. Термины и определения.

2.6.    РД 42-28-24-88. Медицинские иммунобиологические препараты. Основные термины и определения.

2.7.    РД 50-332-82. Методические указания. Порядок проведения научно-технической и правовой экспертизы проектов стандартов.

2.8.    РД 42-16-14-89. Методические указания. Техническое задание на разработку новых медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП). Порядок построения, изложения, содержания.

2.9.    ОСТ 42-1-83. Регламент производства медицинских иммунобиологических препаратов. Содержание, порядок разработки, согласования, утверждения и изменения.

2.10.    РД 42-281-91. Государственные приемочные испытания МИБП. Порядок проведения. Основные положения. М., 1991.

2.11.    МУ Проведение испытаний диагностических питательных сред. М., 1988.

Примечание.

В официальном тексте документа, видимо, допущена опечатка: имеется в виду Постановление ГКСЭН N5 от 03.06.1994, а не от 03.07.1994.

2.12.    Положение о государственной регистрации, сертификации и государственном контроле за качеством медицинских иммунобиологических препаратов в Российской Федерации. Постановление ГКСЭН N 5 от 03.07.94.

3. СОКРАЩЕНИЯ, ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

МИБП. Медицинские иммунобиологические препараты, предназначенные для профилактики, диагностики и лечения инфекционных и аллергических болезней.

Комитет МИБП. Комитет медицинских иммунобиологических препаратов Минздрава России.

НТД. Нормативно-техническая документация.

Испытания. Определение количественных и (или) качественных характеристик объекта испытаний. Определение включает оценку и (или) контроль. Характеристики объекта при испытаниях могут оцениваться, если задачей испытаний является только установление соответствия характеристик объекта заданным требованиям.

Государственные приемочные испытания. Испытания новой продукции, проводимые головной организацией по государственным испытаниям с целью решения вопроса о целесообразности использования этой продукции по назначению, возможности постановки ее на производство.

Головная организация по государственным испытаниям продукции. Организация, которая утверждена в принятом порядке для проведения на государственном уровне испытания продукции.

Сертификационные испытания. Контрольные испытания продукции, соответствия характеристик ее свойств национальным и (или) международным нормативно-техническим документам.

Натурные (полевые) испытания. Испытания продукции в условиях ее использования по прямому назначению с непосредственной оценкой (или контролем) определяемых ее характеристик.

Качество продукции. Совокупность свойств продукции, обусловливающих ее пригодность удовлетворять определенные потребности в соответствии с их назначением.

Показатель качества продукции. Количественная характеристика свойств продукции, входящих в ее качество, рассматриваемая применительно к определенным условиям ее потребления.

Экспертный метод определения показателей качества продукции. Метод определения значений показателей качества продукции, осуществляемый на основе решения, принимаемого экспертами.

Операционный контроль. Контроль продукции во время выполнения или после завершения технологической операции.

4. ПОРЯДОК ГОСУДАРСТВЕННЫХ ИСПЫТАНИЙ И РЕГИСТРАЦИИ НОВЫХ МИБП

4.1. Общие положения

4.1.1.    Государственные испытания и регистрация медицинских иммунобиологических препаратов (далее именуется государственные испытания и регистрация) являются деятельностью, направленной на выполнение статей 43,44 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан, Постановления Правительства Российской Федерации N 1241 от 18.12.95 «О государственном контроле за медицинскими иммунобиологическими препаратами».

4.1.2.    Научно-методическое руководство государственными испытаниями обеспечивается Государственным научно-исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича Минздрава России (далее - ГИСК). (Постановление ГКСЭН N 5 от 03.07.94, утвержденное Министерством юстиции РФ.)

4.1.3.    Государственной регистрации подлежат новые препараты, предлагаемые для промышленного производства и применения на территории Российской Федерации, а также препараты зарубежного производства, предлагаемые для применения и производства в стране.

4.1.4.    Медицинскими иммунобиологическими препаратами (далее -МИБП) являются препараты, предназначенные для специфической профилактики, диагностики и лечения инфекционных, паразитарных болезней и аллергических состояний: вакцины, иммуноглобулины, интерфероны, цитокины, сыворотки, бактериофаги, эубиотики, аллергены, диагностические препараты, питательные среды, иммуномодуляторы бактериального происхождения и на основе экстрактов органов и тканей.

4.1.5.    Государственные испытания и регистрация производятся по представлению министерств, ведомств, предприятий, организаций, уч-

реждений, иных юридических лиц независимо от форм собственности и ведомственной принадлежности, ответственных за разработку, внедрение, выпуск, экспорт и импорт этих препаратов.

4.1.6.    Процесс государственных испытаний и регистрации включает следующие этапы: экспертизу материалов, лабораторные и полевые испытания, анализ их результатов, утверждение нормативно-технической документации, регистрацию и выдачу свидетельства о государственной регистрации установленного образца, внесение в государственный реестр МИБП.

4.1.7.    Государственная регистрация осуществляется на основании результатов всех этапов испытаний препарата, подтверждающих его эффективность, специфическую активность и безопасность, а также при наличии утвержденной нормативно-технической документации.

4.1.8.    Предложения на государственные испытания и регистрацию направляются в Бюро по регистрации Минздрава России.

4.1.9.    ГИСК организует экспертизу нормативно-технической документации, контроль образцов лабораторных и экспериментально-производственных серий МИБП, обеспечивает научно-методическое руководство выполнением программ ограниченных и полевых государственных (натурных) испытаний МИБП.

4.1.10.    Подлинники всей нормативно-технической документации на МИБП, внесенных в государственный реестр МИБП, в 2-х экземплярах хранятся в ГИСКе, а Фармакопейные статьи (Временные Фармакопейные статьи) также в Фармакопейном государственном комитете Минздрава России.

4.1.11.    Действие свидетельства о регистрации МИБП может быть приостановлено при выявлении ранее неизвестных побочных действий препарата, создающих угрозу здоровью человека. Информацию о прекращении действия свидетельства о регистрации и (или) запрете препарата сообщают заявителю в 3-дневный срок после принятия решения.

4.1.12.    Заявителю гарантируется соблюдение конфиденциальности информации, составляющей коммерческую тайну, если это не ставит под угрозу здоровье человека.

4.1.13.    Заявителю может быть отказано в регистрации препарата, при этом заявителю направляется мотивированный ответ.

4.1.14.    Опротестование решения об отказе в регистрации препарата подается не позднее 30 дней со времени его принятия на имя Руководителя регистрирующей организации и может быть обжаловано в Арбитражном суде.

4.1.15.    МИБП, выносимые на рассмотрение для применения в медицинской практике, не должны уступать по качеству аналогичным по назначению препаратам, применяемым в РФ. Они должны соответствовать национальным и, как правило, международным (ВОЗ) требованиям.

4.1.16.    Применение новых препаратов в медицинской практике разрешается после их государственной регистрации на основании решения Комитета МИБП, по итогам Государственных испытаний экспериментально-производственных серий.

Для препаратов, потребность в которых ограничена и организация производственного выпуска нецелесообразна, по решению Минздрава России в Государственных испытаниях могут быть использованы лабораторные серии.

Временную Фармакопейную статью (ВФС) утверждают по представлению Комитета МИБП и Фармакопейного государственного комитета МИБП в установленном порядке.

4.2. Лабораторно-экспериментальное изучение МИБП

4.2.1.    Целью лабораторно-экспериментального изучения МИБП является определение их качества с помощью адекватных методов исследования и контроля на соответствие национальным и международным требованиям. Лабораторные серии препарата, подлежащие изучению, готовят в соответствии с инструкцией по изготовлению и контролю, утвержденной директором организации-разработчика. При этом лабораторно-экспериментальное (доклиническое) изучение безвредности и иммуногенности МИБП, предназначенных для введения человеку, должно проводиться с обязательным использованием методов, определенных данным документом в разделе 5, а питательных сред - с использованием показателей и методов контроля, содержащихся в РД «Проведение испытаний диагностических питательных сред», Москва, 1982.

Изучение проводит организация-разработчик с привлечением при необходимости других учреждений и организаций.

4.2.2.    Результаты лабораторно-экспериментального изучения препарата являются основанием для решения вопроса о возможности:

-    испытания реактогенности, безопасности и специфической активности лабораторных серий на ограниченной группе людей;

-    выпуска экспериментально-производственных и производственных серий диагностических препаратов, применяемых ин витро, и диагностических питательных сред с целью изучения их диагностической эффективности в Государственных испытаниях.

4.3. Испытание новых МИБП, вводимых человеку

В соответствии с Основами законодательства об охране здоровья граждан проведение испытаний на людях допускается только в учреждениях государственной или муниципальной системы здравоохранения.

Любое испытание с привлечением человека в качестве объекта может проводиться только после получения его письменного согласия. При получении согласия испытуемому должна быть предоставлена информация о целях, методах, побочных эффектах, возможном риске, продолжительности, ожидаемых результатах исследования.

Гражданин не может быть принужден к участию в испытаниях и имеет право отказаться от участия в них на любой стадии.

Испытания проводят в 2 этапа:

-    испытание лабораторных серий на ограниченной группе людей для оценки реактогенности, безопасности и специфической активности;

-    государственные приемочные испытания экспериментально-производственных (производственных) серий.

4.3.1.    Испытания лабораторных серий на реактогенность, безопасность и специфическую активность на ограниченной группе людей.

4.3.1.1.    Разрешение на проведение испытаний и утверждение программы выдает комитет МИБП.

4.3.1.2.    Документы и материалы, представляемые организацией-разра-ботчиком в ГИСК им. Тарасевича:

-    обоснование целесообразности разработки препарата - 4 экз.;

-    отчет о лабораторно-экспериментальном (доклиническом) изучении препарата - 4 экз.;

-    инструкция по изготовлению и контролю препарата, утвержденная директором организации-разработчика, - 3 экз.;

-    проект программы испытаний - 4 экз.;

-    образцы трех лабораторных серий, подлежащих испытанию, с паспортами, подписанными заведующими ОБТК учреждения-разработчика.

Примечание: Контроль серий аллергенов не предусматривает определения их специфической активности.

4.3.1.3.    Контроль серий, подлежащих испытанию, осуществляет ГИСК им. Л.А. Тарасевича или другая испытательная организация.

4.3.1.4.    Организациями, ответственными за испытание реактогенности, безопасности и специфической активности МИБП, являются клиническое учреждение, где проводится испытание МИБП, определяемое Комитетом МИБП, и организация-разработчик.

4.3.2. Государственные приемочные испытания экспериментально-производственных (производственных) серий:

4.3.2.1.    Новые МИБП, предназначенные для применения в практике здравоохранения, независимо от ведомственной принадлежности организации-разработчика подлежат государственным приемочным испытаниям

4.3.2.2.    Головной организацией по государственным приемочным испытаниям МИБП является ГИСК им Л.А. Тарасевича.

4.3.2.3.    Разрешение на проведение государственных приемочных испытаний нового препарата дает Комитет МИБП на основании данных экспертизы следующих документов и материалов, представляемых орга-низацией-разработчиком препарата:

-    отчета о лабораторно-экспериментальном изучении препарата - 4 экз.;

-    отчета о результатах испытаний реактогенности, безопасности и специфической активности МИБП на ограниченной группе людей (представляется клинико-поликлиническим учреждением, проводившим испытания, совместно с учреждением-разработчиком) - 3 экз.;

1    Необходимость проведения приемочных испытаний коммерческих МИВП при изменении технологии

производства препаратов, способа их применения (доза, схема, метод введения, методика постановки реакции и др.) или показаний к применению определяет Комитет МИНН.

-    проекта ВФС с пояснительной запиской (представляется учреждением-разработчиком совместно с предприятием-изготовителем) - 5 экз.;

-    экспериментально-производственного (производственного) регламента (ЭПР, ПР), утвержденного директором предприятия-изготовителя, - 5 экз.;

-    проекта Инструкции по применению препарата - 3 экз.;

-    проекта программы натурных (полевых) испытаний - 3 экз.;

-    образцов трех, подлежащих испытанию, экспериментально-производственных (производственных) серий препарата, выпущенных предприятием-изготовителем, с паспортами отдела биологического и технологического контроля (ОБТК).

4.3.2.4.    Государственные приемочные испытания включают комплекс последовательно выполняемых, связанных между собой работ:

-    экспертизу проектов нормативно-технической документации на препарат в соответствии с РД 50-332-82;

-    лабораторные испытания препарата;

-    натурные (полевые) испытания;

-    аттестацию организации - производителя МИБП при освоении производства нового препарата.

4.3.2.5.    Организация, ответственная за проведение государственных испытаний, после их завершения представляет в Комитет МИБП отчет о результатах испытаний (5 экз.).

Комитет МИБП, рассмотрев его, принимает решение о возможности производства и применения МИБП в медицинской практике.

4.3.3. Содержание государственных приемочных испытаний.

4.3.3.1.    Экспертиза нормативно-технической документации на препарат.

4.3.3.1.1.    Перечень представляемых и подлежащих экспертизе НТД и других необходимых материалов указан в п. 4.3.2.3 настоящего документа.

4.3.3.1.2.    Экспертизу проводят в соответствии с положениями РД 50-332-82.

4.3.3.1.3.    При оценке научно-технического уровня НТД определяют соответствие основных показателей качества препарата, сырья и материалов, используемых при его производстве, методов лабораторного контроля готового препарата, методов операционного контроля, заложенных в ЭПР (ПР), рекомендациям ВОЗ, национальным требованиям других стран.

4.3.3.1.4.    При метрологической экспертизе НТД определяют оптимальность номенклатуры измеряемых параметров при операционном контроле и контроле готового препарата, устанавливают обоснованность норм точности измерений, полноты и правильности требований к методикам выполнений измерений, правильность выбора отраслевого стандартного образца (ОСО) при измерении основных показателей качеств препарата, используемых при его производстве материалов, анализируют материалы по метрологической аттестации лабораторных методов контроля, оценивают возможность заложенных в НТД лабораторных методов контроля стандартизировать препарат по основным показателям качества.

4.3.3.1.5.    При экспертизе устанавливают соответствие содержания, порядка построения и оформления проектов ВФС и ЭПР (Г1Р) положениям раздела 13 настоящего документа и ОСТ 42-1-83.

1

   Исследование может быть также осуществлено с использованием биохимических, гистологических

и других методов, позволяющих выявлять указанные изменения.