УТВЕРЖДАЮ Руководитель Федеральной службы по надзору в-сфере защиты трав потребителей и благополучия человека, Главный государственный санитарный врач Российской Федерации

А. Ю. Попова

23 июля 2014 г.

4.1. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Измерение массовой концентрации 8-(2-фенилэтнл)-1-окса-3,8-диазаспиро(4,5]декан-2-она гидрохлорида (фенспирида гидрохлорид, эреспал) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии

Методические указания МУК 4.1.3177—14

Свидетельство о государственной метрологической аттестации X® 01.00225/205-49-13.

1. Назначение и область применения

Настоящие методические указания устанавливают порядок применения метода спектрофотометрии для измерения массовой концентрации фенспирида гидрохлорида в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,25—2,00 мг/м³.

Методические указания носят рекомендательный характер.

2. Характеристика вещества 2.1. Физико-химические свойства

Фенспирида гидрохлорид

Структурна* формула:

СЬ-’с-СЬ

• НС1

I

о

Эмпирическая формула: CisH2oN₂0₂ - НС1.

Молекулярная масса 296,8.

Регистрационный номер CAS: 5053-08-7.

Фенспирида гидрохлорид - кристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета без запаха с температурой плавления от 240 °С. Легкорастворим в воде, растворим в метаноле, очень малорастворим в метиленхлориае.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.2. Токсикологическая характеристика

Фенспирида гидрохлорид - противовоспалительный препарат, блокатор Hi-гистаминовых рецепторов, относится к группе бронхорасширяющих лекарственных средств, умеренно опасен при введении внутрь, умеренно токсичен при введении в брюшную полость, не оказывает местного раздражающего действия при контакте со слизистыми оболочками и кожей, не выявлена способность проникать через неповрежденные кожные покровы, показана слабая кумулятивная активность.

Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) фен-спирила гидрохлорида в воздухе рабочей зоны 0,5 мг/м³.

3. Погрешность измерении

При соблюдении всех регламентных условий и проведении анализа в точном соответствии с прописью методика обеспечивает выполнение измерений массовой концентрации фенспирида гидрохлорида с метрологическими характеристиками, не превышающими значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности Р - 0,95).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях, оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CDo.93 по формуле:

Су/» Сср2 ~ средние значения массовой концентрации фенспирнда гидрохлорида, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м³;

CDq ₉s - значение критической разности, % (табл. 1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в ГОСТ Р ИСО 5725-6 -02 (п. 5.3.3).

13,2. Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории

Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6-02, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости по п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6-02 и показателя правильности по п. 62А ГОСТ Р ИСО 5725-6-02.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу

Разработаны сотрудниками ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (|иванов Н~ Гj), ОАО «ВНЦ БАВ» (Голубева М. И., Крымова Л. И.) и ЗАО «Алгама» (Сергеюк Н. П).

Таблица 1 Метрологические параметры

Диапазон измерений массовой концентрации фенспирида гидрохлорида, мг/м1 Показатель точности (границы относительной погрешности),:*^ % при Р * 0,95 Показатель повторяемости (относительное сред-неквадр этическое отклонение повторяемости), <г„% Показатель воспроизводимости (относительное среднеквадратическое отклонение воспроизводимости), aR,% Предел повторяемости, г» %> Р * 0,95, 2 Критическая разность для результатов анализа, получетгых в двух лабораториях, CD^% («/ = /!,«= 2) От 0,25 до 0,5 включ. 25 6 9 Р 22 Св.0,50 до 2 включ. 17 4 6 11 15

4. Метод измерений

Измерение массовой концентрации фснспирида гидрохлорида выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов фенспирида гидрохлорида в воде поглощать УФ-излучение.

Измерение производят при длине волны 220 нм.

Отбор проб проводят с концентрировашем на фильтры аналитические аэрозольные.

Нижний предел измерения содержания фенспирида гидрохлорида в анализируемом объеме пробы - 500 мкг.

Нижний предел измерения массовой концентрации фенспирида гидрохлорида в воздухе - 0,25 мг/м³ (при отборе 2 ООО дм³ воздуха).

Метод специфичен в условиях производства таблеток Эреспал®, содержащих фенспирида гидрохлорид. Определению не мешают: кальция гидрофосфат, гипромеллоза (гидроксипропклметилцеллюлоза), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, титана диоксид.

5. Средства намерении, реактивы, вспомогательные устройства и материалы

5,7. Средства измерении Спектрофотометр. Диапазон измерений (54 ООО—11 ООО) см"¹, воспроизводимость волновых чисел (± 1,5) %

Весы лабораторные 2-го класса точности, с наибольшим пределом взвешивания 200 г, диапазон взвешивания по шкале 1—100 мг, цепа деления шкалы 1мг, погрешность взвешивания по шкале ± 0,15 мг Набор гирь

Аспирационное устройство трехканальное с диапазоном расхода 40—200 дм³/мин и пределом допустимой погрешности ± 5 %

Колбы мерные 2-50-2 Пипетки 1-1-2-1,1-1-2-5,1-1-2-10 Пробирки мерные с пришлифованными пробками Секундомер

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими характеристиками.

5.2 Реактивы Фенспирида гидрохлорид с содержанием основного вещества не менее 98 % в пересчете

на сухое вещество    НД-53671 П N012547^01-070410

Вода дистиллированная    ГОСТ 6709-72

Примечание* Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

5. J. Вспомогательные устройства и материалы Аналитические аэрозольные фильтры, гидрофильные, на основе ацетилцеллюлозы (площадь рабочей поверхности фильтра 20 см²) (фильтры) ТУ 95-1892—89 Фильтродержатели    ТУ 95.72.05—77

Фильтры бумажные обезболенные средней плотности (фильтры бумажные)

Бкжсы стеклянные Палочки стеклянные Воронки химические

Кюветы кварцевые с толщиной оптического слоя 20 мм

Дистиллятор Шкаф сушильный

Примечание. Допускается применение оборудования с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

6. Требования безопасности

6.1.    При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007-76, ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1.

6.2.    При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004—91. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009-90. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004-90.

6.3.    При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила элеюробеэопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019—09 и инструкцией по эксплуатации прибора.

6.4.    Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе рабочей зоны не должно превышать ПДК (ОБУВ), установленных ГН 2.2.5.1313—03 и 2.2.52308—07.

7. Требования к квалификации операторов

К выполнению измерений и обработке их результатов допускается специалист, имеющий высшее образование, опыт работы в химической лаборатории, прошедший обучение и владеющий техникой спектрофотометрического анализа, освоивший метод анализа в процессе тренировки и уложившийся в нормативы оперативного контроля при проведении процедур контроля погрешности анализа.

8.    Условия измерений

8.1.    Процессы приготовления растворов и подготовку проб к анализу проводят в следующих условиях:

-    температура воздуха (20 ± 5) °С;

-    атмосферное давление (84—106) к11а;

-    относительная влажность воздуха не более 80 %.

8.2.    Выполнение измерений па спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

9. Подготовка к выполнению измерений

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: подготовка посуды, приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, контроль стабильности градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

9. J. Подготовка посуды

Стеклянную посуду несколько раз промывают водопроводной водой, заливают хромовой смесью и выдерживают 1 ч. После этого посуду извлекают га хромовой смеси, ополаскивают несколько раз водопроводной водой, затем дистиллированной водой и сушат в сушильном шкафу. Чистую посуду хранят в закрытом виде.

9.2. Приготовление растворов

9.2.1. Основной стандартный раствор фенспирида гидрохлорида.

Основной стандартный раствор фенспирида пирохлорида с массовой концентрацией 5 ООО мкг/см* готовят растворением (0,25000 ± 0,00015) г фенспирида гидрохлорида в воде дистиллированной в мерной колбе вместимостью 50 см³.

Раствор устойчив в течение двух недель при хранении в холодильнике.

9.3. Подготовка прибора Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.4. Установление градуировочной характеристики Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы фенспирида гидрохлорида, уста-

навливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии согласно табл. 2.

Таблица 2

Растворы для установления градуировочной характеристики при определении фенслирнда гидрохлорида

Номер градуиро вочного раствора Объем основного стандартного раствора фенспирида гидрохлорида с массовой концентрацией 5000 мкг/см3, см1 Концентрация градуировочного раствора фенслирнда гидрохлорида, мкг/см5 Содержание фенспирида 1'илрохло-рида в градуировочном растворе, мкг 1 0,0 0,0 0,0 2 0,1 50,0 500,0 3 0,2 100,0 1000,0 4 0,3 150,0 1500,0 5 0,4 200,0 2000,0 6 0,6 300,0 3000,0 7 0,8 400,0 4000,0

Градуировочные растворы устойчивы в течение суток.

На фильтры, помешенные в бюксы, пипеткой вместимостью I см³ наносят основной стандартный раствор фенспирида гидрохлорида в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5 см³ приливают по 5 см* воды дистиллированной и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в пробирки мерные вместимостью 10 см³. Фильтры повторно обрабатывают 5 см³ воды дистиллированной и оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем тщательно отжимают и удаляют. Растворы объединяют и доводят водой дистиллированной до 10 см³.

Оптическую плотность получаемых граду ировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 20 мм при длине волны 220 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества (табл. 2, раствор № 1). Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят средние значения оптических плотностей градуировочных растворов, па ось абсцисс - соответствующие им содержания фенспирида гидрохлорида (мкг).

9.5. Контроль стабильности градуировочной характеристики Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в квартал, а также при смене реактивов и изменении ус* ловий анализа (после ремонта и поверки прибора). Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности готовят три градуировочных раствора по п. 9.4 (в начале, середине и конце диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с прописью методики.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:

Дши Dtp - значение оптической плотности образца фенспирида гидрохлорида для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

К_гр - норматив контроля, К# = 0,5 • <5, где ± 5 - границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности нс выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов для установления фадуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

9.6. Отбор проб воздуха Отбор проб воздуха проводят в соответствии с ГОСТ 12.1.005-88 с изменением 1 «ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны» и Р 2.2.2006—05 (прилож. 9, обязательное) «Общие методические требования к организации и проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны», раздел 2 «Контроль соответствия максимальным ПДК».

Одновременно отбирают две параллельные пробы.

Воздух аспирируют через фильтр, помешенный в фильтродержа-тель, снабженный металлической сеткой. Для измерения 'А ОБУВ фен-спирида гидрохлорида следует отобрать нс менее 2 ООО дм³ воздуха в течение 15 мин.

Пробы можно хранить в бюксах с пришлифованными крышками в течение трех суток в холодильнике.

10. Выполнение измерения

Фильтр с отобранной пробой переносят в бюкс, прилипают 5 см³ воды дистиллированной, оставляют на 10 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, растворы сливают в другой бюкс. Фильтр повторно обрабатывают 5 см¹ того же растворителя, затем тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через фильтр бумажный в мерную пробирку вместимостью 10 см³. Объем раствора доводят водой дистиллированной до 10 см³.

Оптическую плотность получаемых анализируемых растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 20 мм при длине волны 220 нм по отношению к раствору сравнения, используя фильтр. Раствор сравнения необходимо предварительно профильтровать через фильтр бумажный.

Количественное определение содержания фенспирида гидрохлорида в воде дистиллированной проводят по предварительно построенной градуировочной характеристике.

Примечание. Фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в воде вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток, содержащих фенспирида гидрохлорид.

11. Вычисление результатов измерений

Массовую концентрацию фенспирида гидрохлорида в воздухе рабочей зоны С\ мг/м\ вычисляют по формуле:

^{С =} 77" > где    (2)

^У20

а - количество вещества, найденное в анализируемом объеме раствора по градуировочной характеристике, мкг;

Узо - объем воздуха, отобранный для анализа (дм³) и приведенный к стандартным условиям (прилож. 1).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:

2 |С,-С,1»100 (С,+С,)

C_h С₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации фенспирида гидрохлорида в воздухе рабочей зоны, мг/м³; г - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие (3) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

12. Оформление результатов анализа

Результат количественного химического анализа представляют в

виде:

С ± 0,01'6* С, при Р * 0,95, где

С - среднее арифметическое значение результатов п определений, признанных приемлемыми, мг/м³,

± S - границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1). Если полученный результат анализа ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерения, то результат следует указать: массовая концентрация фенспирида гидрохлорида менее 0,25 мг/м¹ (более 2,0 мг/м У».

13. Контроль результатов измерений

13.1. Проверка приемлемости результатов измерений, полученных в условиях воспроизводи."ости

Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

а)    при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

б)    при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сличительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).