МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

ОРГАНИЗАЦИЯ И КОНТРОЛЬ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

СТЕРИЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА МУ 42-51-1-93 + МУ 42-51-26-93

Мог «и • 1993

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

Испытание целостности    МУ    42-51-19-93

мембранных фильтров

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1.1.    Методические указания устанавливают порядок подготовки и проведения испытания целостности мембранных фильтров дискового и патронного типов. предназначенных для стерилизующей фильтрации водных и органических растворов лекарственных веществ, воды, спиртов и органических растворителей. используемых в производстве инъекционных лекарственных средств.

1.2.    Под мембранными фильтрами дискового типа (мембранами) подразумеваются пористые пленки с порами размером 0,22 мкм, изготовленные из полимерных материалов на основе производных целлюлозы, полиамида, политетрафторэтилена. поливинилидендифторида и др.

1.3.    Под мембранными фильтрами патронного типа (фильтрэлементами) подразумевается конструкция цилиндрической формы, состоящая из мембраны складчатой конфигурации с порами размером 0.22 мкм и опорных подложек по обе стороны мембраны, помещенных между двумя перфорированными корпусами. Оба конца фильтрэлемента герметизируются торцевыми колпачками путем гермосварки. Фильтрэлементы используются в основном при фильтрации больших объемов жидкостей (400 л и более).

1.4.    Испытания мембранных фильтров проводят методом 'точки пузырька". Метод является иераэрушающим структуру испытуемой мембраны способом контроля целостности мембранного фильтра и герметичности собранной простерили-зованной установки непосредственно перед и после фильтрации рабочего раствора.

В основе метода лежит явление капиллярности, в соответствии с которым высота подъема жидкости в капилляре обратно пропорциональна диаметру последнего, так что. чем меньше размер пор мембраны, тем выше давление, соответствующее "точке пузырька". Для испытания мембрану, закрепленную а фильтро держа теле, смачивают жидкостью, удаляют избыток жидкости фильтрацией при невысоком давлении. Затем постепенно повышают давление, наблюдая за появлением пузырьков воздуха из помещенного а жидкость выходного штуцера фильтродержателя. и определяют давление “точки пузырька". В качестве смачивающей жидкости используют воду для гидрофильных мембран и низший спирт или водно-спиртовую смесь - для гидрофобных мембран.

В случае повреждения мембраны или негерметичности фильтрационной установки давление "точки пузырька" не достигается, пузырьки газа начинают поваляться при значительно меньшем давлении в зависимости от природы и места расположения дефекта (трещины, повреждения).

1.5.    Герметичность установок патронного типа и целостность фильтрзле-ментов может быть установлена по методу удерживания давления или по методу диффузионного потока с использованием автоматических приборов. Испытания по этим двум методам проводятся при давлении, равном соответственно 60% и 80% значения "точки пузырька". Газ. находясь под давлением и контактируя с поверхностью жидкости, растворяется и начинает диффундировать в направлении снижения его концентрации, пока не достигнет стороны мембраны с меньшим давлением, где он выделяется. Измерив величину падения давления в единицу времени или объем продиффундировавшего через мембранный фильтр газа, определяют готовность фильтрационной системы к работе.

56

1.6.    Испытание должно проводиться в "чистом" помещении на рабочем месте, оборудованном установкой подачи ламинарного потока стерильнЬго воздуха (1 класс чистоты).

1.7.    Персонал, проводящий испытание, должен работать в стерильной технологической одежде из безворсовой ткани и в перчатках.

2. ПОДГОТОВКА К ПРОВЕДЕНИЮ ИСПЫТАНИЯ

2.1.    Для испытания целостности мембранных фильтров и герметичности установок следует использовать следующее оборудование:

а)    фильтрационная установка (фильтродержатель) дискового типа:    стенд

для проведения пузырькового теста, включающий сборник, работающий под давлением. проверяемую фильтрационную установку, стеклянную бутыль-приемник вместимостью 10-20 л (в горловине бутыли закреплены две трубки, конец одной из них опущен до дна), баллон со сжатым газом (воздухом или азотом, в зависимости от требований производства), соединительные трубопроводы или высоко-напорные шланги, измерительные приборы (манометры): автоклав типа АВТ-5 или "Федегари".

б)    фильтрационная установка патронного типа: автоматический прибор типа "Паллтроник", "Сарточек" и др. для контроля целостности мембранных фильтров методом удерживания давления или методом диффузионного потока: сборник. работающий под давлением; баллон со сжатым газом: соединительные шланги.

2.2.    Сборку фильтрационной установки дискового или патронного типа проводят на рабочем столе в "чистом* помещении. Перед сборкой все детали фильтрационной установки должны быть тщательно промыты и высушены.

2.2.1.    Сборка фильтрационной установки дискового типа.

В пазы верхнего и нижнего диска корпуса фильтродержателя вдавить кольцевые прокладки. Установить в нижнем диске опорную сетку с тефлоновым покрытием. Мембрану в защитных прокладках осторожно вынуть из пакета и поместить на опорную сетку. Затем удалить защитные прокладки и осмотреть поверхность фильтра. При отсутствии внешних дефектов сверху на мембрану поместить предфильтр. Положение предфидьтра должно быть центрировано. Затем установить верхний диск корпуса фильтродержателя и затянуть болты. На все штуцеры привязать колпачки из пергаментной бумаги. Собранная установка передается на стерилизацию.

2.2.2.    Сборка фильтродержателя патронного типа.

Освободить частично (примерно на 1/4 часть) фильтрэлемент со стороны адаптера от упаковочного пакета, убедиться а том, что а пазах адаптера установлены уплотнительные кольца. В случае отсутствия уплотнительных колец или их замены адаптер укомплектовать соответствующими уплотнениями. Смочить уплотнительные кольца водой или другой рабочей жидкостью. С небольшим усилием вставить фильтрэлемент до упора в посадочное гнездо основания корпуса. Снять упаковочный пакет с фильтрэлемента. Визуально оценить фильтрэлемент; убедиться в отсутствии видимых дефектов. В паз основания корпуса фильтродержателя поместить уплотнение и соединить верхнюю часть корпуса с основанием. Фланцевое соединение затянуть хомутом. Собранную установку установить в линии.

2.3.    Стерилизацию установок проводить а автоклаве типа АВТ-5 или "Федегари" по существующим методикам работы с автоклавами или проточным паром "в линии". Стерилизацию в автоклаве проводить при избыточном давлении 0.11 МПа (1.1 кгс/см²) и температуре (120+1)®С в течение 45 минут.

2.4.    При стерилизации установок "в линии" закрыть вентили входа и выхода из материальной линии. Полностью открыть вентиль на линии сброса кон-

57

денсата. "воздушку" и пробоотборник на корпусе фильтродержателя. Открыть паровой вентиль. При появлении струи пара из "воздушюГ закрыть ее. Создать давление на входе в фильтр 0.135 МПа (1,35 кгс/см²) и. регулируя положение вентиля на линии сброса конденсата, установить перепад давления на фильтре 0.03 МПа (0.3 кгс/см²), контролируя показания манометров на входе и выходе фильтрационной установки. По истечении 30 минут закрыть паровой вентиль, пробоотборник и вентиль сброса конденсата.

2.5. Охладить фильтрационную систему до комнатной температуры.

3. ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЯ

3.1.    С помощью предварительно простерил изо ванных соединительных трубопроводов (шлангов) фильтрационную установку присоединить через входной штуцер к сборнику воды, через выходной - к стеклянному приемнику, тоже простерил изо ванному.

3.2.    При давлении в сборнике 0,06 МПа (0.6 кгс/см²) пропустить небольшое количество воды или другой смачивающей жидкости через мембрану, вытесняя воздух через "воздушку".

3.3.    Открыть выход из фильтродержателя и пропустить в бутыль воду в объеме, достаточном для погружения в нее кончика длинной трубки.

3.4.    Прекратить подачу    воды    и соединить    фильтродержатель с    баллоном

сжатого газа.

3.5.    Медленно открыть вентиль подачи газа, постепенно повышая давление

до    0.^5    МПа (1,5 кгс/см²)    (для    гидрофобных    мембран - до 0.06    МПа (0.6

кгс/см²)). Прекратить подачу    газа    и наблюдать    за показаниями манометра не

менее 20 минут. Давление не должно изменяться.

3.6^    Продолжить постепенную    подачу газа    на фильтр до 0.26    МПа (2.6

кгс/см²) (для гидрофобных мембран - до 0.08 МПа (0.8 кгс/см²)). Прекратить повышение давления и наблюдать за появлением пузырьков газа из конца трубки. Установка считается герметичной, если пузырьки газа отсутствуют.

3.7.    "Пузырьковый* тест по окончании фильтрации осуществляется автоматически. Когда весь объем жидкости отфильтрован, поток газа, используемого для передавливания. должен автоматически прекратиться, как только газ достигнет поверхности насыщенной жидкостью мембраны. При этом в стеклянном приемнике не должно наблюдаться появление пузырьков газа.

3.8.    При проведении диффузионного теста после смачивания фильтрующего элемента соответствующей жидкостью к фильтрационной установке подключают автоматический прибор типа "Паллтроник". Устанавливают давление испытания 0.27 МПа (2.7 кгс/см^1 (при смачивании водой), а для гидрофобных фильтров 0.08 МПа (0.8 кгс/см²) (при смачивании смесью изопропанол-вода в соотношении 60:40). Полученные результаты испытаний оценивают на основании прилагаемых к прибору градуировочных таблиц.

4. УЧЕТ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1.    Установка герметична, если при проведении испытания в течение 20 минут давление не изменяется (п.3.5.).

4.2.    Фильтр считается неповрежденным и пригодным к использованию а том случае, если при проведении "пузырькового" теста при достижении максимального давления через слой жидкости не проходят пузырьки газа (п.3.6.). Фильтрационная установка может быть пущена- в работу.