ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Изделия медицинские

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 11

Исследование общетоксического действия

Издание официальное

ГОССТАНДАРТ РОССИИ Москва

Предисловие

1    РАЗРАБОТАН Всероссийским научно-исследовательским и испытательным институтом медицинской техники (ВНИИИМТ)

ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 «Оценка биологического действия медицинских изделий*

2    ПРИНЯТ И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Госстандарта России от 29 декабря 1999 г. № 862-ст

3    Разделы настоящего стандарта, за исключением раздела 3 и приложения Б, представляют собой аутентичный текст международного стандарта ИСО 10993.11—93 «Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследование общетоксического действия*

4    ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

© И ПК. Издательство стандартов, 2000

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Госстандарта России

II

ГОСТ Р ИСО 10993.11-99

Содержание

1    Область применения....................................................... 1

2    Нормативные ссылки......................................................1

3    Определения.............................................................2

4    Подготовка пробы.........................................................2

5    Методы получения вытяжек из медицинских изделий..............................3

6    Методы исследования общетоксического действия................................4

7    Методы изучения пирогенности..............................................6

8    Оценка результатов........................................................7

9    Отчет о проведенном исследовании............................................7

Приложение А Перечень адресов...............................................8

Приложение Б Методики исследования общетоксического действия....................9

III

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ГОСТ Р ИСО 10993 «Оценка биологического действия медицинских изделий» позволит обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление конкретных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие специальную подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты этой серии являются руководящими документами для прогнозирования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых образцов.

В стандарты серии ГОСТ Р ИСО 10993, имеющие групповой заголовок «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий», входят следующие части:

-    часть 1 — оценка и исследования;

-    часть 3 — исследование генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию;

-    часть 4 — исследование изделий, взаимодействующих с кровью;

-    часть 5 — исследование на цитотоксичность: методы in vitro;

-    часть 6 — исследование местного действия после имплантации;

-    часть 7 — остаточное содержание этиленоксида после стерилизации;

-    часть 9 — основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции;

-    часть 10 — исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия;

-    часть 11 — исследование общетоксического действия;

-    часть 12 — приготовление проб и стандартные образцы;

-    часть 13 — идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий;

-    часть 16 — моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деструкции и вымывания.

Настоящий стандарт устанавливает методы оценки потенциального общетоксического действия медицинских изделий.

Методы исследования, указанные в стандарте, взяты из международных, региональных и национальных стандартов, директив и нормативов. Методики определения острой токсичности на белых мышах и исследований пирогениости, применяемые в России, приведены в приложении Б.

Допускается применение других методов, обеспечивающих оценку биологического действия медицинских изделий в соответствии с требованиями международных стандартов на продукцию конкретных видов.

IV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Изделия медицинские

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 11 Исследование общетоксического действия

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 11. Tests for systemic to xicity

Дата введения 2002—01—01

1    Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы оценки потенциального общетоксического действия химических компонентов, минирующих в организм из медицинских изделий.

Настоящий стандарт распространяется на оценку конечного продукта и компонентов его вымывания. Исследования вытяжек из изделия или продуктов вымывания следует проводить с использованием модельной среды, которая обеспечивает максимальную экстракцию продуктов вымывания для дальнейшего биологического исследования.

2    Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты:

ГОСТ Р ИСО 10993.1 —99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Оценка и исследования

ГОСТ Р ИСО 10993.3-99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Методы исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию

ИСО 10993-2—92* Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2: Требования к защите животных

Американский национальный институт стандартов/ Американская ассоциация зубных врачей № 41 Оценка биологического действия стоматологических материалов*

Американское общество по испытаниям и материалам F 619:1986, Практическое руководство по экстракции из медицинских пластиков*, том 13.01

Американское общество по испытаниям и материалам F 750: 1987, Практическое руководство по исследованию вытяжек из материалов на общую токсичность в инъекционном эксперименте на мышах*

Британский стандарт 5736: Часть 5: 1982* Оценка биологического риска, связанного с медицинскими изделиями. Часть 5: Метод исследования на общетоксическое действие; оценка вытяжек из медицинских изделий на пирогенностъ на кроликах

Швейцарский стандарт 119800 Оценка биологического действия стоматологических материалов*, Швейцарская ассоциация по стандартизации Европейская фармакопея XXII, 1990*

ОЭСР — Руководство по тестированию химических веществ*

Официальный журнал Европейского сообщества, 79/831*

Официальный журнал Европейского сообщества, 84/449*

Официальный журнал Европейского сообщества, 87/302*

Свод Федеральных нормативных документов США 1500.40. Метод тестирования токсических веществ*

ЭПА США ПБ 86/108958*

• Международные стандарты — во ВНИИКИ Госстандарта России.

Издание официальное

ГОСТ Р ИСО 10993.11-99

ЭПА США ПБ 89/124077*

ФДА США Токсикологические принципы оценки безопасности пищевых добавок, 1982*

Фармакопея США XXII: Тесты на биологическую реактивность in vivo. The National Formulari XVII, Rockville, MD, Pharmacopeial Convention, 1990*, pp. 1497-1500

3    Определения

В настоящем стандарте используют термины, приведенные в ГОСТ Р ИСО 10993.1, а также следующие определения:

3.1    модельная среда: Жидкость, которую используют для экстракции продуктов вымывания из изделия.

3.2    вытяжка: Жидкость, подвергающаяся изучению с целью выявления ее биологической реакции после того, как изделие подверглось в ней экстракции.

3.3    образец: Изделие или его часть, подвергаемые исследованию.

3.4    холостой контроль: Модельная среда, не содержащая образец, используемая в исследовании для сравнения с вытяжкой.

3.5    общетоксическое действие: Токсическое действие на весь организм.

3.6    острая токсичность: Неблагоприятный эффект, возникающий после введения однократной или многократных доз исследуемой пробы в течение 24 ч.

3.7    подострая токсичность: Неблагоприятный эффект, возникающий после ежедневного введения однократной или многократных доз исследуемой пробы в течение 14 — 28 дней.

3.8    субхроническая токсичность: Неблагоприятный эффект, возникающий после ежедневного введения однократной или многократных доз исследуемой пробы в течение части общей продолжительности жизни (обычно 90 дней, но не более 10 % продолжительности жизни).

3.9    исследуемая проба: Изделие или вытяжка из него, используемые для изучения общетоксического действия.

4    Подготовка пробы

4.1    Общие требования

Пациент может подвергаться воздействию различных условий и состояний, связанных с применением изделия. Исследуемые образцы отбирают с учетом условий, в которых обычно используют изделие. Изменения условий заносят в отчет об исследовании вместе с обоснованием.

Исследование проводят на готовых к употреблению изделиях и материалах или репрезентативных образцах компонентов готового к употреблению изделия. В отдельных случаях можно также рекомендовать исследование каких-либо компонентов отдельно или сразу же после сборки конечного изделия.

4.2    Применение форм

Если для приготовления исследуемых проб используют форму, она не должна взаимодействовать или отрицательно влиять на материал образца. В случае необходимости используют подходящую изолирующую среду.

4.3    Полированные материалы

Если готовые к употреблению изделия полируют, то поверхность образца обрабатывают так же. Полирующую среду затем полностью удаляют. Острые края закругляют так, как того требует применение изделия.

4.4    Условия производства

Компонент или изделие, используемое в качестве образца, подвергают воздействию тех же условий и веществ, которым они подвергаются в процессе производства (отмывка, упаковка, стерилизация и т.п.).

4.5    Стерилизация

Изделия, применяемые стерильными, используют после стерилизации с указанием способа стерилизации.

4.6    Физическое состояние образца

4.6.1    Материалы, предназначенные для прямого контакта (например жидкость, паста или гель), исследуют, не подвергая модификации, в экспериме»ггах с кожной аппликацией или оральным введением.

4.6.2    Порошки (например продукты, относящиеся к классу абсорбентов) исследуют прямым нанесением или готовят из них пасты с использованием подходящего растворителя или жидкого дисперсанта, а потом наносят.

4.6.3    Жидкости исследуют прямым нанесением либо после их разведения.

Международные стандарты — во ВНИИКИ Госстандарта России.

ГОСТ Р ИСО 10993.11-99

Жидкие материалы, такие как спрей или чернила, предназначенные к применению в высушенной форме, наносят в виде тонкого слоя на стекло, высушивают, а затем подвергают экстракции.

4.6.4 Твердые материалы исследуют при прямом контакте с кожей.

Если необходимо, твердый материал распыляют или смачивают либо водой, либо другим растворителем (5.4), не вызывающим раздражение, обеспечивая хороший контакт с тканями.

5 Методы получения вытяжек из медицинских изделий

5.1    Пояснение

5.1.1    Приведенные методы получения вытяжек из изделий для дальнейшего исследования являются общими для всех видов изделий, однако при необходимости могут быть изменены для конкретного изделия.

5.1.2    Условия проведения экстракции могут быть выбраны более жесткими, чем те, в которых изделие применяется в медицинской практике для определения потенциального риска токсического действия без значительных изменений материала, которые обычно не происходят в реальной практике, например затвердение или плавление. Если воздействие в условиях клинического применения и условия производства изделия четко определены, выбирают условия проведения экстракции, имитирующие время и температуру воздействия при применении изделия.

5.2    Подготовка образца

Образец готовят, разделив его на части; допускается исследование целого образца.

Если материалы невозможно разделить, не нарушая их природы, идентичности или целостности, и вычисленный объем модельной среды не покрывает образец (например сложные изделия, металлические предметы, внутренние поверхности мешков и т.д.), используют минимальное количество модельной среды, которое покроет исследуемые поверхности. Для образцов небольшого размера проводят экстракцию нескольких образцов одновременно, чтобы вытяжки было достаточно для исследования. В зависимости от вида образца выбирают либо определенную массу (с точностью до 0,1 г), либо площадь поверхности образца (с точностью до 1 см²), подвергающегося экстракции. Регистрируют объем вытяжки.

5.3    Требования к образцу

5.3.1 Соотношение площади поверхности образца к объему вытяжки приведено в таблице 1.

Таблица 1

Форма изделия Толщина, мм Соотношение площади поверхности и объема молельной среды Пленка или пластина (иэолиро- До 0.5 6 см2 на 1 мл1); ванная или в виде покрытия на стекле) от 0,5 до 1 3 см2 на 1 мл1) Трубки До 0,5 (стенка) 6 см2 на 1 мл2); от 0,5 до 1 (стенка) 3 см2 на 1 мл2) Плитки, трубки и формованные Or 1 3 см2 на 1 мл3) изделия Изделия неправильной формы (порошки, пилюли, и т. д.) — 0,2 г образца на 1 мл

** Учитывают обе стороны. Сумма внутренней и внешней поверхностей. Учитывают все подвергаемые исследованию поверхности.

Примечание — Дополнительные пояснения даны в ГОСТ Р ИСО 10993.12.

5.3.2    Образцы должны быть таких размеров, чтобы было удобно поместить их в сосуды для экстракции; все поверхности образцов должны быть полностью покрыты модельной средой.

5.3.3    Изделия поставляют стерильными и/или упакованными в готовом к применению в медицинской практике виде. Следует учитывать, что дополнительные манипуляции и воздействия высушивающих температур могут отрицательно повлиять на результаты исследований.

5.3.4    Предназначенный для экстракции образец промывают и высушивают, если его поверхность кажется загрязненной или этого требует процедура экстракции. Материал промывают очищенной водой или водой для инъекций. При необходимости образец промывают повторно и

3

ГОСТ Р ИСО 10993.11-99

высушивают перед экстракцией, если это требуется для обеспечения совместимости с вытяжкой. Если образец чистый, его можно не промывать, так как в таком случае результат исследования будет отражать характер процесса производства и самого материала.

5.3.5 Следует убедиться в том, что сосуды для экстракции не вступают во взаимодействие с вытяжкой из исследуемых материалов.

5.4    Модельная среда

В качестве модельных сред используют репрезентативные экстрагенты, способные экстрагировать широкий спектр веществ в соответствии с 5.4.1 — 5.4.3.

Примечание — Особое внимание следует обратить на биосовместимостъ модельной среды.

5.4.1    К полярной модельной среде относят физиологический раствор.

5.4.2    К неполярной модельной среде относят нейтральные масла (например РАС фракционированное кокосовое масло; Британская фармакопея 73) или растительное масло (например кунжутное или хлопковое масло; Европейская фармакопея или Фармакопея США). При этом растительные масла должны быть свежерафинированными.

5.4.3    К дополнительным модельным средам относят спирт—воду, спирт—физиологический раствор, полиэтиленгликоль 400, диметилсульфоксид, минимальные среды с содержанием сыворотки теленка 5 — 10 %, разведенный поверхностно-активный агент, очищенную воду, воду для инъекций и диспергирующие агенты.

5.5    Приготовление вытяжек

Образец, предназначенный для экстракции и подготовленный соответствующим образом, помешают в специальный сосуд и добавляют выбранную модельную среду. Эту процедуру повторяют с каждой модельной средой в соответствии с программой исследования. Одновременно готовят по одному контролю на каждую модельную среду для параллельного введения и сравнения.

5.6    Условия экстракции

5.6.1    Используют калиброванные соответствующим образом автоклав, термостат, водяную баню или инкубатор. Для большинства изделий подходит экстракция при (37 ± 2) X не более 72 ч. Допускается использовать более короткий период времени при более высокой температуре. Предлагаемые условия экстракции:

-    (37 ± 2) *С в течение (72 ± 2) ч;

-    (50 ± 2) *С в течение (72 ± 2) ч;

-    (70 ± 2) X в течение (24 ± 2) ч;

-    (121 ± 2) *С в течение (1 ±0,2) ч.

Процедуру взбалтывания необходимо отметить в отчете.

5.6.2    Идеальная экстракция для оценки материала возможна при использовании условий, имитирующих предполагаемые условия применения изделия. Выбранные температура и продолжительность экстракции не должны влиять на свойства изделия, например вызывать значительные изменения физических свойств.

После изъятия сосудов из термостатирующих установок их охлаждают до комнатной температуры. Во время охлаждения сосуд энергично встряхивают в течение 30 с и выливают вытяжку в сухой стерильный контейнер.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ — В целях безопасности температура и давление внутри герметичных сосудов без входных отверстий, используемых при температуре 121 X, должны достичь показателей, соответствующих внешним условиям.

6 Методы исследования общетокснческого действия

6.1    Общие требования

Методы и программа исследования изделия должны соответствовать требованиям ГОСТ Р ИСО 10993.1 с учетом вида и продолжительности контакта с пациентом.

6.2    Подготовка

Готовят образцы для исследования, как указано в разделе 2.

6.3    Рекомендованные методики

Методики изложены в документах, указанных в 6.5 — 6.8. Рекомендованные методики являются общепринятыми международными и национальными руководствами, стандартами и нормативами.

6.4    Программа и интерпретация результатов исследования

В описании методов исследований в большинстве случаев не указаны подробности, которые можно найти в стандартных процедурах выполнения или подобных документах, так как токсиколо-

4

ГОСТ Р ИСО 10993.11-99

гия является развивающейся наукой, и слишком узкие рамки или детальные характеристики могли бы препятствовать ее дальнейшему развитию. Необходимым условием проведения токсикологического исследования является хорошее владение методиками и умение трезво рассуждать.

Любое изменение методики исследования вносят в отчет об исследованиях и научно обосновывают.

6.5 Острая общая токсичность

В соответствии с требованиями безопасности животных и новыми методами изучения общетоксического действия нет необходимости определять LD50. Методы фиксированной дозы обеспечивают адекватные данные по острой токсичности для классификации, маркировки и определения риска потенциально опасных веществ и препаратов.

6.5.1    Оральное введение в остром опыте

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.5.1.1    ОЭСР, Руководство № 401: Острая токсичность (оральное введение).

6.5.1.2    ФДА США, Управление по пищевым продуктам: Токсикологические принципы оценки безопасности пищевых добавок, 1982, Приложение II, стр. 1 (Г.

6.5.1.3    Официальный журнал Европейского сообщества, 19 сентября 1984, 84/449/В1. Острая токсичность (оральное введение).

6.5.1.4    Официальный журнал Европейского сообщества. Острая токсичность (оральное введение). Метод фиксированной дозы, ЕС: 79/831/ЕЭС, Приложение V, февраль 1990.

6.5.2 Острый опыт с аппликацией на кожу

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.5.2.1    ОЭСР, Руководство № 402: Острый опыт с аппликацией на кожу.

6.5.2.2    Свод Федеральных норм США 1500.40: Метод тестирования токсических веществ. Острый опыт с аппликацией на кожу (однократное воздействие).

6.5.2.3    ЭПА США: Острый опыт с аппликацией на кожу, ЭПА, Вашингтон ДК, ноябрь 1984 ПБ 86-108958, стр. 39 ГГ.

6.5.2.4    Официальный журнал Европейского сообщества, 19 сентября 1984. Острая токсичность (кожа).

6.5.3 Острый ингаляционный опыт

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.5.3.1    ОЭСР, Руководство № 403: Острый ингаляционный опыт.

6.5.3.2    ЭПА США: Острый и субхронический ингаляционный опыт, ЭПА, Вашингтон ДК, октябрь 1988, ПБ 89-124077.

6.5.3.3    Официальный журнал Европейского сообщества, 19 сентября 1984, 84/449/ЕЭС/Б2. Острая токсичность (ингаляции).

6.5.4    Острый опыт с внутривенным введением

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.5.4.1    Американское общество по испытаниям и материалам F 750: 1987, Практическое руководство по оценке вытяжек из материалов в остром опыте с инъекцией мыши; (метод А), Внутривенный.

6.5.4.2    Фармакопея США XXII NF XVII (88), Тесты на биологическую реактивность, in-vivo.

6.5.5    Острые опыты с внутрибрюшинным введением

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.5.5.1    Американское общество по испытаниям и материалам F 750: 1987, Практическое руководство по оценке вытяжек из материалов при помощи инъекционного опыта на мышах; (метод Б), Внугрибрюшинный.

6.5.5.2    Фармакопея США XXII NF XVII (88), Тесты на биологическую реактивность, in-vivo.

6.5.5.3    Американский национальный институт стандартов/ Американская ассоциация зубных врачей N? 41: Оценка биологического действия стоматологических материалов: Острый опыт на общетоксическое действие.

6.6 Подострая общая токсичность

6.6.1    Оральное введение подострых доз

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.6.1.1    ОЭСР, Руководство № 407: Многократное введение токсичных доз орально. Грызуны. Продолжительность теста 28 или 14 дней.

6.6.1.2    ФДА США: Управление пищевых продуктов: Токсикологические принципы оценки безопасности пищевых добавок, 1982, Приложение II, стр. 8 ff.

6.6.1.3    Официальный журнал Европейского сообщества, 19 сентября 1984, ЕС: 84/449/ЕЕС/В7 N L251/118. Подострая токсичность (оральная).

6.6.2 Подострый опыт с кожной аппликацией

5

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.6.2.1    ОЭСР, Руководство Jsfe 410: Кожная токсичность, повторная доза: 21/28-дневное исследование.

6.6.2.2    Официальный журнал Европейского сообщества, 19 сентября 1984, ЕС: 84/449/ЕЕС/Б9, N L251/127. Подострая токсичность (кожная).

6.6.2.3    ЭПА США: Кожная токсичность, повторная доза, 21-дневиое исследование, ЭПА, Вашингтон ДК, ноябрь 84, ПБ 86-108958.

6.6.3    Подострый ингаляционный опыт

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.6.3.1    ОЭСР, Руководство № 412: Ингаляционный опыт, многократная доза: 28 или 14-дневное исследование.

6.6.3.2    Официальный журнал Европейского сообщества, 19 сентября 1984, ЕС: 84/449/ЕЭС/Б8. Подострая токсичность (ингаляционная).

6.6.3.3    ЭПА США: Острая и субхроническая токсичность, ингаляционный опыт, ЭПА, Вашингтон ДК, октябрь 1988, ПБ 89-124077.

6.6.4    Подострый опыт, внутривенная инъекция

Адаптируют Руководство ОЭСР № 409: Подострая токсичность, заменив кожный опыт на внутривенную инъекцию в соответствии с методиками, изложенными в 6.5.4.

6.6.5    Подострый опыт с внутрибрюшинным введением

Адаптируют Руководство ОЭСР № 409: Подострая токсичность, заменив кожный опыт на внутрибрюшинную инъекцию в соответствии с одной из методик, изложенных в 6.5.5.

6.7    Субхроническая общая токсичность

6.7.1    Субхронический опыт с оральным введением

Методики исследования изложены в следующих документах:

6.7.1.1    Руководство ОЭСР N? 408: Субхронический токсикологический опыт с оральным введением. Грызуны: 90-дневное исследование.

6.7.1.2    1^ководство ОЭСР N° 409: Субхронический токсикологический опыт с оральным введением. Негрызуны: 90-дневное исследование.

6.7.1.3    ФДА США, Управление по пищевым продуктам: Токсикологические принципы оценки безопасности пищевых добавок, 1982, Приложение II, стр. 19 fT.

6.7.1    4 Официальный журнал Европейского сообщества, 19 сентября 1984 ЕС: 87/302/ЕЭС, N L133/8: 90-дневный эксперимент с многократным оральным введением грызунам.

6.7.2    Субхронический кожный опыт

Методики исследования изложены в документе:

Руководство ОЭСР № 411: Субхронический кожный опыт: 90-дневный эксперимент.

6.7.3    Субхронический ингаляционный опыт

Методики исследования изложены в документе:

Руководство ОЭСР № 413: Субхронический ингаляционный опыт: 90-дневный эксперимент.

6.7.4    Субхронический опыт с внутривенным введением

Приспосабливают Руководство ОЭСР № 408: Субхронический опыт с оральным введением, заменив оральное введение на внутривенное в соответствии с одной из методик исследования, изложенной в 6.5.4.

6.8    Хроническая токсичность и канцерогенностъ

При необходимости проводят исследования медицинских изделий на хроническую токсичность или канцерогенность. В тех случаях, когда необходимо исследовать указанные виды воздействия, методику исследования выбирают в соответствии с ГОСТ Р ИСО 10993.3.

При исследовании стоматологических материалов методом орального введения риск для здоровья оценивают на основе теста однократного разведения в соответствии со Швейцарским стандартом 119800.

7 Методы изучения пирогенности

Пирогены могут вызывать воспалительные реакции у пациентов. Пирогснность традиционно объясняли воздействием бактериальных эндотоксинов, загрязняющих изделия. В настоящее время доказано, что некоторые материалы сами содержат пирогены. При оценке изделий и/или материалов проводят исследование на пирогенность. Методики определения пирогенов изложены в документах, указанных в 7.1 — 7.2.

7.1    Определение эндотоксинов и других пирогенов, имеющих небактериальную природу

Фармакопея США XXII, NF XVII (151). Тест на пирогенность, стр. 1515.

7.2    Определение эндотоксинов